Capítulo 51. Farmacoterapia de tumores oculares y anexiales
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51.1. Neoplasias de superficie
Sección titulada «51.1. Neoplasias de superficie»La expresión neoplasia escamosa de la superficie ocular engloba lesiones intraepiteliales y carcinomas invasivos. Esa continuidad histológica no autoriza a tratar todos los estadios con el mismo colirio. Antes de elegir un fármaco se necesita establecer la naturaleza de la lesión, su profundidad, la extensión corneal, conjuntival o escleral y la posible afectación extraocular. La exploración y la tomografía de coherencia óptica del segmento anterior contribuyen al diagnóstico y seguimiento, pero no sustituyen a la anatomía patológica cuando existe incertidumbre o sospecha de invasión. La biopsia proporciona información que una disminución de volumen durante el tratamiento no puede ofrecer: confirmar el diagnóstico, reconocer invasión y valorar márgenes si se realiza una exéresis. [1,2]
La farmacoterapia tópica aporta una ventaja particular: alcanza una superficie más amplia que la lesión visible. Resulta atractiva para enfermedad difusa o multifocal, para reducir volumen antes de una intervención y como complemento cuando preocupa enfermedad epitelial residual. La cirugía ofrece extirpación rápida y tejido para el diagnóstico, mientras que los colirios exigen adherencia y seguimiento durante semanas o meses. La elección debe considerar tamaño y profundidad, estado del limbo, intervenciones previas, posibilidad de controles y preferencias del paciente. La revisión comparativa de 2022 reunió estudios fundamentalmente retrospectivos y no encontró diferencias estadísticamente significativas frente a cirugía en resolución o recurrencia. Sin embargo, los intervalos fueron amplios y la certeza baja: esos resultados apoyan la disponibilidad de varias opciones, pero no demuestran equivalencia en cualquier tumor o estadio. [1]
El 5-fluorouracilo interfiere con el metabolismo de los ácidos nucleicos y se utiliza habitualmente como solución al 1 %. En tratamiento primario se han estudiado ciclos de una gota cuatro veces al día durante una semana, seguidos de tres semanas de descanso, con repetición según respuesta y tolerancia. Existen otras pautas y no deben fusionarse en una supuesta duración universal. Las concentraciones y el calendario pertenecen a protocolos de preparación y supervisión especializada; el colirio no es intercambiable con una presentación sistémica ni con las aplicaciones antifibróticas de cirugía del glaucoma. [1,3]
La adyuvancia cuenta con un ensayo aleatorizado especialmente informativo. En Kenia se asignaron 98 adultos a 5-fluorouracilo al 1 % o placebo cuatro veces al día durante cuatro semanas después de extirpar la lesión. Entre los participantes con seguimiento evaluable al año hubo recurrencia en 5 de 47 tratados y 17 de 47 controles. El resultado respalda la adyuvancia en ese contexto, con frecuente infección por VIH y una carga de enfermedad diferente de muchas consultas europeas. El reclutamiento se detuvo tras recalcular el tamaño muestral; además, se excluyeron tumores muy extensos que requerían cirugía radical. No es un ensayo de colirio como sustituto de cirugía en carcinoma orbitario. Una corrección posterior precisó el significado de CIN como neoplasia intraepitelial conjuntival, sin modificar el resultado terapéutico. [4,5]
La eficacia inicial tampoco elimina la necesidad de seguimiento prolongado. Una serie de 251 pacientes y 258 ojos tratados con 5-fluorouracilo encontró resolución completa en el 87 %, pero la estimación de recurrencia aumentó con el tiempo. Se notificó insuficiencia de células madre limbares en el 3 %, dato que obliga a evitar la idea de que un tratamiento cómodo es inocuo. Dolor, epitelitis, hiperemia, epífora e irritación de la piel por desbordamiento pueden exigir protección de la superficie, revisión de la técnica y pausas. La persistencia de enrojecimiento no basta para diagnosticar actividad tumoral: hay que diferenciar toxicidad, inflamación y lesión residual. [4,6]
El interferón alfa-2b combina acciones inmunomoduladoras y antiproliferativas. Entre los protocolos publicados figura 1 millón de UI/mL, cuatro veces al día de forma continuada, con duración guiada por resolución. Su tolerabilidad hace que resulte especialmente atractivo cuando la superficie es vulnerable, aunque la disponibilidad de la materia prima, la preparación, conservación y continuidad del suministro deben resolverse con farmacia. En una comparación retrospectiva de 5-fluorouracilo e interferón, la diferencia inicial de resolución perdió significación tras el ajuste multivariable. No procede presentar aquel estudio como demostración de superioridad de un agente; el tiempo de respuesta, el coste real, la tolerancia y la factibilidad del tratamiento ayudan a individualizarlo. [1,3]
La mitomicina C lesiona el ADN y ofrece actividad antitumoral, con un margen local de tolerancia más estrecho. Se han utilizado concentraciones del 0,02–0,04 % en ciclos con descansos; la elección del protocolo requiere atender al epitelio y al limbo. En una serie de 100 ojos de 91 pacientes con diversas neoplasias de superficie, 31 pacientes presentaron reacción alérgica y 14 ojos estenosis del punto lagrimal. Son denominadores diferentes y una población que no se limita a neoplasia escamosa. La lesión epitelial o limbar y la afectación lagrimal justifican controlar activamente la superficie y evitar prolongaciones automáticas del tratamiento. La mayor rapidez de una respuesta no compensa por sí sola una pérdida funcional persistente. [1,7]
El melanoma conjuntival requiere otro razonamiento. En enfermedad localizada, la exéresis con técnica oncológica y el tratamiento de márgenes conservan un papel central; la mitomicina puede actuar sobre componentes superficiales o lesiones melanocíticas intraepiteliales seleccionadas, pero no permite asumir la erradicación de un nódulo invasivo. En enfermedad localmente extensa, recurrente o metastásica, los inhibidores de puntos de control y, cuando corresponde por la alteración molecular, las terapias dirigidas abren posibilidades de conservación. Una serie retrospectiva de 16 pacientes tratados con inmunoterapia describió respuesta objetiva en 10, progresión en seis y evitación de exenteración o cirugía extensa adicional en 14. Es una señal clínica valiosa, aunque sin grupo comparador y con tratamientos heterogéneos; no demuestra que toda cirugía radical pueda evitarse. [8,9]
La misma prudencia se aplica al carcinoma escamoso conjuntival avanzado. Una serie británica de nueve casos de origen conjuntival, cutáneo o incierto tratados con cemiplimab registró respuestas completas o parciales en cinco, progresión en cuatro y dos exenteraciones posteriores. Estos datos justifican discutir inmunoterapia en equipos expertos y conservar la posibilidad de rescate local. La autorización europea de cemiplimab para carcinoma escamoso cutáneo no convierte automáticamente el carcinoma conjuntival en una indicación idéntica. [10,11]
51.2. Retinoblastoma y vías de quimioterapia
Sección titulada «51.2. Retinoblastoma y vías de quimioterapia»En el retinoblastoma, la prioridad terapéutica es preservar la vida; la conservación del ojo y de la visión se persigue dentro de ese límite. La edad, lateralidad, carga tumoral, siembras, extensión, riesgo histopatológico y posibilidad de enfermedad hereditaria determinan estrategias diferentes. La misma imagen de reducción tumoral puede significar éxito transitorio o control duradero según el compartimento tratado. Por ello, la decisión integra oncología pediátrica, oftalmología oncológica, genética, anestesia y, cuando se plantea una vía arterial, neurorradiología intervencionista. Los avances de administración selectiva amplían las opciones, pero no eliminan la indicación de enucleación cuando el intento conservador comprometería el control oncológico. [12]
La quimioterapia intravenosa distribuye los medicamentos sistémicamente y puede tratar varios focos o atender al riesgo extraocular. Las combinaciones de vincristina, etopósido y carboplatino forman parte de protocolos bien estudiados, generalmente integrados con medidas focales. Su balance incluye mielosupresión y toxicidad sistémica, además de los resultados oculares. La vía intraarterial concentra la exposición en el territorio ocular mediante cateterización selectiva; se han utilizado melfalán y combinaciones con carboplatino o topotecán. Esa selectividad disminuye algunas exposiciones sistémicas, pero añade riesgos vasculares y técnicos. Las dosis pediátricas y la selección de ciclos requieren protocolos del centro, ajustados al niño y al tratamiento concomitante. [12,13]
La comparación aleatorizada de 143 niños con retinoblastoma unilateral avanzado de grupos D o E, sin signos clínicos de alto riesgo, aporta un punto de referencia. A los dos años, la supervivencia del globo sin progresión fue del 53 % con quimioterapia intraarterial y del 27 % con intravenosa. Se observó menos mielosupresión con la vía arterial, pero también estenosis de la arteria oftálmica en el 18 % y oclusión en el 3 % de ese grupo. El desenlace combina conservar el ojo y evitar progresión; no equivale a buena agudeza visual. Tampoco puede trasladarse directamente a todos los casos bilaterales, a enfermedad extraocular o a pacientes con factores de alto riesgo excluidos del ensayo. [13]
La revisión Cochrane de 2026 sitúa el beneficio de conservación del globo en una evidencia de certeza moderada para la comparación aleatorizada, con mayor incertidumbre para supervivencia, recurrencia y algunos efectos adversos. El intervalo de supervivencia global es demasiado amplio para interpretar la ausencia de diferencia como equivalencia demostrada. Las comparaciones no aleatorizadas de combinaciones intravenosas e intraarteriales añaden información, pero sufren selección por gravedad, tratamientos previos y experiencia del centro. El mensaje favorable a la vía selectiva es, por tanto, preciso: mejora determinados resultados oculares en una población estudiada y debe implantarse junto con vigilancia oncológica y control de sus complicaciones. [14]
La quimioterapia intravítrea responde a un problema distinto: las siembras vítreas, un compartimento en el que la exposición obtenida por otras vías puede ser insuficiente. El melfalán y el topotecán se han incorporado a programas de rescate y consolidación. La inyección solo se contempla tras comprobar que el ojo y el punto de entrada cumplen los criterios oncológicos del protocolo, con técnicas específicas para reducir reflujo y contaminación del trayecto. [15] Una serie inicial de 23 ojos muy pretratados, con melfalán intravítreo de 20–30 microgramos, conservó 20 ojos; sin embargo, diez desarrollaron cambios retinianos en sal y pimienta. El número reducido y la combinación con otras terapias impiden atribuir todo el éxito a la inyección o afirmar que el riesgo de diseminación sea nulo. [16]
La retinotoxicidad es una variable central, no un efecto secundario menor de una estrategia conservadora. En una serie más amplia, cada inyección de melfalán se asoció con descenso de la amplitud electrorretinográfica; la pigmentación y la proximidad temporal de quimioterapia arterial se relacionaron con mayor toxicidad. La conservación anatómica puede coexistir con pérdida funcional, especialmente en ojos previamente lesionados. Otra comparación retrospectiva no demostró que reducir la dosis de 30 a 25 microgramos eliminara esa toxicidad. Estas observaciones respaldan ajustar número y calendario de aplicaciones al control de siembras y a la función restante, sin convertir una dosis menor en garantía de seguridad. [17,18]
Después de enucleación, el problema puede ser prevenir recaída sistémica en presencia de hallazgos histopatológicos de alto riesgo. Un ensayo de 187 niños con enfermedad unilateral comparó tres y seis ciclos de quimioterapia: la supervivencia libre de enfermedad a cinco años fue del 90,4 % y 89,2 %, respectivamente, y se cumplió el criterio de no inferioridad predefinido. El margen permitido era de 12 puntos porcentuales, una amplitud que debe acompañar la interpretación. La menor carga de tratamiento es prometedora para la población concreta estudiada, pero el resultado no permite abreviar indiscriminadamente tratamientos de enfermedad metastásica o con otra extensión. La anatomía patológica de la pieza es una herramienta para decidir intensidad, no únicamente una confirmación retrospectiva del diagnóstico. [19]
51.3. Linfomas oculares
Sección titulada «51.3. Linfomas oculares»El linfoma vitreorretiniano puede presentarse como una inflamación persistente o recurrente y requiere una estrategia diagnóstica distinta de la uveítis habitual. La citología del vítreo, acompañada de citometría y pruebas moleculares cuando son factibles, ocupa un lugar central. Una relación elevada de IL-10 respecto a IL-6 o la detección de MYD88 L265P apoyan la sospecha, pero no deben tratarse como sustitutos aislados de una evaluación integrada. Los corticosteroides previos pueden disminuir el rendimiento de las muestras; si se plantea retirarlos antes de una biopsia, la decisión debe coordinarse con el estado ocular y neurológico, evitando suspensiones automáticas de tratamientos sistémicos. [20,21]
Confirmado el diagnóstico, hay que establecer si la enfermedad se limita al ojo o coexiste con afectación del sistema nervioso central o sistémica. La resonancia cerebral y la estadificación hematológica cambian el objetivo del tratamiento. La guía EHA–ESMO recomienda para pacientes aptos con linfoma vitreorretiniano primario una inducción basada en metotrexato a dosis altas, con esquemas utilizados en linfoma primario del sistema nervioso central. Permite añadir metotrexato intravítreo cuando interesa una regresión ocular rápida. Es una recomendación de evidencia limitada, no la demostración de que un esquema sistémico concreto prevenga toda diseminación cerebral. La corrección publicada de la guía afecta al nombre de su primer autor y no modifica estas recomendaciones. [21,22]
El metotrexato intravítreo ofrece una exposición local intensa y el rituximab puede dirigirse contra linfomas B apropiados por su fenotipo. Se utilizan solos en pacientes seleccionados que no toleran tratamiento sistémico o combinados cuando el control ocular lo exige. Una experiencia de 44 ojos de 26 pacientes empleó metotrexato de 400 microgramos en 0,1 mL con fases de inducción, consolidación y mantenimiento. Muchos ojos alcanzaron remisión antes de completar el calendario previsto, pero la epitelopatía corneal apareció durante las aplicaciones frecuentes. Ese estudio describe un protocolo; no obliga a reproducir el mismo número de inyecciones en todas las personas. La respuesta, la recurrencia y la tolerancia corneal deben guiar la adaptación dentro del programa hematológico. [21,23]
La controversia sobre prevención cerebral exige separar control ocular de control del sistema nervioso central. En una cohorte de 59 pacientes tratados principalmente con metotrexato intravenoso a dosis altas hubo respuestas iniciales, pero también frecuentes recaídas, muchas de inicio ocular. Al carecer de comparador, la duración observada hasta recaída cerebral no demuestra por sí sola un efecto preventivo. Una serie multicéntrica de 78 pacientes tampoco estableció menor afectación cerebral con tratamiento sistémico; entre quienes recibieron quimioterapia sistémica se registraron toxicidades graves, incluidas complicaciones renales. Las diferencias de época, selección y regímenes dificultan comparar ambas experiencias. La guía ofrece un marco razonable, mientras la incertidumbre explica por qué la estrategia sigue individualizándose. [21,24,25]
En recaída se han utilizado inhibidores de BTK, como ibrutinib, lenalidomida y otros esquemas, y puede discutirse quimioterapia intensiva con trasplante autólogo en pacientes seleccionados. La actividad observada abre opciones para situaciones difíciles, pero esos usos no equivalen a una autorización específica universal ni a una secuencia validada para cualquier paciente mayor o frágil. El seguimiento integra exploración ocular, imagen retiniana y evaluación neurológica; los biomarcadores del humor acuoso pueden complementar la valoración, aunque la definición óptima de respuesta y su papel rutinario continúan desarrollándose. [21]
Los linfomas de los anejos constituyen otro grupo. En el linfoma MALT localizado, la radioterapia proporciona un control local elevado y debe figurar en una monografía farmacológica para evitar que la disponibilidad de medicamentos desplace una modalidad eficaz. La elección de rituximab u otros regímenes sistémicos depende de histología, extensión, síntomas y posibilidades locales. La revisión de la American Academy of Ophthalmology muestra que los resultados no pueden agruparse como si todas las histologías y estadios fueran intercambiables. [26]
La relación de algunos linfomas anexiales con agentes infecciosos motivó tratamientos con doxiciclina. En un estudio prospectivo de 27 pacientes se observaron respuestas en aproximadamente la mitad, pero sin comparador y con participantes nuevos y previamente tratados. La variación geográfica de la asociación con Chlamydia psittaci, la heterogeneidad diagnóstica y la lentitud de algunas respuestas limitan la extrapolación. Los antibióticos pueden tener un papel seleccionado dentro de una estrategia hematológica; no deben convertirse en una prueba empírica prolongada que retrase el tratamiento de enfermedad progresiva, sintomática o con otra histología. [26,27]
51.4. Tumores uveales y anexiales
Sección titulada «51.4. Tumores uveales y anexiales»El melanoma uveal posee una biología y un patrón de diseminación diferentes de los del melanoma cutáneo. El control del tumor ocular localizado descansa principalmente en tratamientos locales, entre ellos radioterapia y cirugía según características. Una firma pronóstica de alto riesgo o la alteración de BAP1 ayuda a estimar riesgo, pero no significa que exista automáticamente un tratamiento adyuvante eficaz. La guía ESMO–EURACAN de 2026 recomienda ofrecer ensayos adyuvantes a pacientes de alto riesgo; los resultados negativos de estrategias previas y la investigación en curso deben impedir presentar tebentafusp adyuvante como una práctica ya establecida. [28]
En enfermedad irresecable o metastásica, tebentafusp representa un avance clínico sustancial para adultos HLA-A*02:01 positivos. Es una proteína que combina un receptor de células T dirigido al complejo peptídico de gp100 presentado por ese HLA con un componente anti-CD3 capaz de reclutar linfocitos T. Su mecanismo exige comprobar el alelo adecuado con una prueba validada: una determinación genérica de HLA-A2 no debe asumirse equivalente. La ficha europea incluye melanoma uveal irresecable o metastásico; la guía lo sitúa como referencia de primera línea en la población elegible, salvo circunstancias que hagan necesaria una intervención hepática inicial. [28,29]
El ensayo aleatorizado de 378 pacientes comparó tebentafusp con elección del investigador entre pembrolizumab, ipilimumab o dacarbazina en monoterapia. La supervivencia al año fue del 73 % frente al 59 %. El seguimiento confirmó una diferencia a tres años, 27 % frente a 18 %, y a cinco años, 16 % frente a 8 %. Son distintas lecturas del mismo ensayo, no tres confirmaciones aleatorizadas independientes. Tampoco existe en esa comparación un brazo de nivolumab más ipilimumab. La persistencia del beneficio aporta una perspectiva esperanzadora y verificable, manteniendo visible que una proporción importante de pacientes sigue necesitando nuevas estrategias. [30,31,32]
La respuesta radiológica puede describir de manera incompleta el beneficio de tebentafusp. Los análisis de ADN tumoral circulante y de tratamiento más allá de progresión radiológica son interesantes, pero algunos son exploratorios o posteriores al diseño inicial. La asociación entre continuar y vivir más puede reflejar selección de pacientes con mejor evolución. No constituye una orden de mantener el fármaco ante cualquier progresión; debe integrarse con síntomas, carga tumoral, tolerancia y alternativas. La administración escalonada de 20, 30 y 68 microgramos en las tres primeras semanas, seguida de 68 microgramos semanales, exige recursos para reconocer y tratar síndrome de liberación de citocinas. Las tres primeras dosis deben administrarse en un entorno hospitalario, con vigilancia durante al menos 16 horas y capacidad de atención inmediata; las posteriores se organizan según tolerancia y requisitos de la ficha. [29,32]
El hígado ofrece una diana regional importante. La perfusión hepática aislada y la perfusión percutánea con sistema de filtración son técnicas distintas; sus resultados no deben intercambiarse ni atribuirse a melfalán sistémico convencional. En SCANDIUM, la perfusión aislada mejoró el control de enfermedad, pero el desenlace primario de supervivencia global a 24 meses no alcanzó significación estadística. En el componente aleatorizado del programa de melfalán con sistema de administración hepática, el diseño se modificó por dificultades de reclutamiento y los análisis comparativos quedaron como exploratorios. Además, los acontecimientos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo de perfusión. Existe una oportunidad de control hepático, que requiere selección por extensión, reserva funcional y experiencia del centro. [33,34]
CHOPIN añadió en 2026 una señal relevante: en 76 pacientes, combinar perfusión percutánea con ipilimumab y nivolumab mejoró la supervivencia libre de progresión al año frente a perfusión sola, 54,7 % frente a 15,8 %. El ensayo fue de fase II, abierto y de un solo centro. La toxicidad relacionada de grados 3–4 aumentó del 41 % al 82 % y hubo una muerte relacionada con el tratamiento combinado. Es una línea de investigación con actividad importante y coste biológico considerable; no demuestra superioridad frente a tebentafusp ni permite universalizar la combinación. Para pacientes HLA-A*02:01 negativos, la selección entre terapias regionales, inmunoterapia y ensayos continúa especialmente dependiente del contexto. [28,35]
En los anejos, el carcinoma basocelular avanzado ofrece un ejemplo de inhibición de una vía oncogénica. Vismodegib actúa sobre Smoothened en la vía Hedgehog y está autorizado en adultos con carcinoma basocelular metastásico sintomático o localmente avanzado no apropiado para cirugía o radioterapia. La dosis descrita por EMA es de 150 mg por vía oral al día. La reducción del tumor puede facilitar una resección menos extensa o evitar pérdida de estructuras, pero espasmos musculares, disgeusia, alopecia, pérdida de peso y fatiga pueden dificultar la continuidad. Su riesgo embriofetal exige el programa específico de prevención del embarazo, con medidas aplicables a mujeres y hombres. [36]
VISORB estudió prospectivamente a 34 pacientes con carcinoma basocelular periocular amenazante para estructuras visuales. Todos mantuvieron el umbral funcional definido por el estudio, aunque 27 fueron operados y nueve de esas piezas presentaron enfermedad residual. La ausencia de un grupo control y la combinación con cirugía son esenciales para interpretar el resultado. La revisión de la American Academy of Ophthalmology confirma respuestas importantes, pero también recurrencia, persistencia de células tumorales, resistencia y necesidad de cirugía o exenteración en algunos casos. La desaparición clínica es un hito útil; no equivale necesariamente a erradicación histológica. [37,38]
Cemiplimab proporciona una opción europea para carcinoma basocelular localmente avanzado o metastásico tras progresión o intolerancia a un inhibidor de Hedgehog. El ensayo de fase II en 84 pacientes con enfermedad localmente avanzada observó respuesta objetiva en el 31 %; fue un estudio de un solo brazo y hubo acontecimientos de grados 3–4 en el 48 %. La posibilidad de una segunda línea efectiva amplía la conservación, pero ni todos responden ni la secuencia debe mantenerse si progresa una lesión que aún puede tratarse localmente. [11,39]
51.5. Terapias dirigidas y coordinación oncológica
Sección titulada «51.5. Terapias dirigidas y coordinación oncológica»La medicina de precisión comienza por una pregunta clínica que el biomarcador pueda resolver. En melanoma uveal, HLA-A*02:01 selecciona el mecanismo de tebentafusp; en melanoma conjuntival, una alteración de BRAF puede orientar terapias dirigidas en enfermedad avanzada; en linfoma, la estirpe y el fenotipo condicionan el uso de anticuerpos. Esos marcadores no son intercambiables con factores puramente pronósticos. Tampoco basta con detectar una alteración para demostrar que un fármaco aporta beneficio en ese tumor, estadio y línea: el comité debe vincular prueba, evidencia y acceso regulatorio. [8,21,28]
En carcinoma escamoso cutáneo, es fundamental distinguir neoadyuvancia y adyuvancia. Un ensayo no aleatorizado de cemiplimab antes de cirugía en 79 pacientes con enfermedad resecable encontró respuesta patológica completa en el 51 %. El resultado invita a diseñar tratamientos que reduzcan mutilación, pero se evaluó dentro de un programa con cirugía prevista. No prueba que una respuesta clínica permita omitir automáticamente la resección ni que el beneficio sea idéntico en carcinoma conjuntival. La respuesta patológica tiene además una relación con el control duradero que debe estudiarse con seguimiento suficiente. [40]
La adyuvancia dispone de evidencia diferente. C-POST asignó 415 pacientes de alto riesgo, después de cirugía y radioterapia, a cemiplimab o placebo. La supervivencia libre de enfermedad estimada a 24 meses fue del 87,1 % frente al 64,1 %, con más toxicidad de grado 3 o superior y más suspensiones por efectos adversos en el grupo activo. Este resultado respalda la indicación europea adyuvante en carcinoma escamoso cutáneo de alto riesgo tras cirugía y radioterapia, según los criterios de selección de la ficha. No es evidencia de supervivencia global demostrada para todos los carcinomas perioculares y no autoriza a extrapolar a cualquier lesión pequeña extirpada sin radioterapia. [11,41]
El carcinoma sebáceo periocular recuerda que la novedad debe contrastarse con la histología. La extensión pagetoide, las recurrencias y la posibilidad de diseminación requieren confirmación patológica y estadificación. La inmunoterapia ofrece opciones en casos difíciles, pero una serie de cinco pacientes publicada en 2026 encontró ausencia de respuesta en los tres tratados por enfermedad primaria extensa con diseminación pagetoide; los otros dos, con enfermedad recurrente o metastásica y tratamientos locales previos o concomitantes, tuvieron control prolongado. Esa experiencia pequeña permite formular hipótesis de rescate y desaconseja presentar pembrolizumab como sustituto eficaz de primera línea para cualquier carcinoma sebáceo. La evaluación molecular puede ayudar, sin convertir autorizaciones de otras jurisdicciones o tumores en una indicación europea universal. [42,43]
La coordinación tiene consecuencias farmacológicas concretas. Antes de una terapia neoadyuvante debe acordarse qué cambio de tamaño o extensión permitiría modificar la cirugía, cómo se medirá y cuándo se decidirá operar si no hay respuesta. En la adyuvancia se define un riesgo de recurrencia suficientemente alto para justificar toxicidad en una persona sin enfermedad macroscópica. En enfermedad metastásica se incorporan reserva orgánica, distribución de lesiones, tratamientos previos y objetivos personales. La autorización europea delimita la indicación; no garantiza por sí misma disponibilidad inmediata o financiación en todos los centros españoles. Estos aspectos deben resolverse sin retrasar una alternativa curativa disponible. [11,28,36]
Los ensayos de tebentafusp y cemiplimab y varios programas de perfusión incluyen financiación industrial o relaciones declaradas con fabricantes. Esto no invalida sus resultados, pero refuerza la necesidad de atender a comparadores, desenlaces predefinidos, abandonos y seguridad. Una señal de conservación de órgano en una serie seleccionada y un aumento de supervivencia en un ensayo aleatorizado responden a preguntas distintas. Presentar ambas con su fuerza real permite una conversación más útil y más favorable al progreso que agruparlas bajo una promesa inespecífica de medicina personalizada. [30,35,39,41]
51.6. Toxicidad y preservación funcional
Sección titulada «51.6. Toxicidad y preservación funcional»La seguridad comienza en la preparación y la identificación de la vía. Un citotóxico tópico, una inyección intravítrea y una perfusión arterial pueden compartir principio activo y diferir radicalmente en concentración, volumen y riesgo. La prescripción debe expresar de forma inequívoca medicamento, concentración, dosis, volumen cuando corresponda, ojo y calendario, con validación farmacéutica y controles propios del procedimiento. En oncología pediátrica y en preparados intravítreos, confundir microgramos con miligramos puede tener consecuencias irreversibles. La evaluación del tratamiento debe incluir no solo reducción tumoral, sino también función visual, estado corneal, retina y efectos sistémicos relevantes. [1,13,16,23]
En superficie, la vigilancia de epitelio y limbo permite detectar toxicidad acumulada antes de que se consolide una pérdida funcional. En retinoblastoma, el control de siembras y tumor se acompaña de valoración retiniana, considerando la toxicidad de exposiciones repetidas. En linfoma, una córnea deteriorada por metotrexato puede limitar el tratamiento, mientras la insuficiencia renal condiciona los regímenes sistémicos. La intervención temprana puede permitir pausas, cambios de calendario o de modalidad sin abandonar el objetivo oncológico. No se debe interpretar una complicación como un problema meramente oftálmico cuando puede reflejar una toxicidad sistémica que exige modificar el plan completo. [7,17,23,25]
La inmunoterapia introduce patrones propios. La ficha de cemiplimab incluye queratitis y uveítis, junto a reacciones que pueden afectar simultáneamente músculos, corazón y unión neuromuscular. Diplopía o ptosis nuevas durante tratamiento, especialmente con debilidad, disfagia, disnea o síntomas cardiacos, requieren evaluación urgente por la posibilidad de toxicidad multiorgánica. El diagnóstico diferencial comprende progresión tumoral, infección y efectos inmunitarios. La gravedad determina interrupción temporal o definitiva y tratamiento, coordinados con oncología; tratar solo el ojo puede retrasar el reconocimiento de una complicación potencialmente mortal. [11]
Tebentafusp requiere reconocer pronto fiebre, hipotensión y otras manifestaciones del síndrome de liberación de citocinas, especialmente al inicio. Los inhibidores de Hedgehog exigen atención a tolerabilidad y reproducción; las técnicas hepáticas añaden toxicidad hematológica y riesgos del procedimiento. Las ventajas de concentración local o de especificidad molecular reducen algunas exposiciones, pero generan otras vulnerabilidades. Por ello, el plan de seguimiento forma parte de la elección del medicamento y debe estar disponible antes de administrarlo. [29,34,35,36]
La preservación funcional se mide durante todo el recorrido. Conservar un globo sin visión, una órbita con exposición corneal o un párpado que no protege adecuadamente la superficie son resultados diferentes de mantener una función útil. Los estudios que incorporan medidas visuales, como VISORB, muestran el valor de evaluar esas dimensiones, aunque sus resultados deban interpretarse junto con el control histológico. El avance terapéutico más valioso integra control del cáncer, función, carga de visitas y calidad de vida. Esa integración permite aprovechar las nuevas opciones sin perder la oportunidad de un tratamiento local definitivo cuando sigue siendo la mejor vía de curación. [33,37,38]