Capítulo 40. Antiangiogénicos y otras dianas vasculares
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40.1. VEGF y vías relacionadas
Sección titulada «40.1. VEGF y vías relacionadas»El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) constituye un mediador central de la respuesta vascular a la hipoxia y de la alteración de la barrera hematorretiniana. Su participación explica que la misma familia de medicamentos resulte útil en procesos diferentes: neovascularización macular, edema macular diabético y edema asociado a oclusiones venosas. En unos predomina la formación de vasos patológicos; en otros, la permeabilidad de vasos preexistentes. Por ello, el término antiangiogénico describe solo una parte de su actividad. La reducción de exudación puede ser clínicamente decisiva sin que el resultado principal sea la desaparición de una red neovascular. [1,2]
VEGF-A actúa a través de receptores endoteliales y favorece proliferación, supervivencia y permeabilidad. Bloquearlo reduce el estímulo patológico, pero no reconstruye automáticamente los fotorreceptores perdidos ni elimina toda la inflamación, la isquemia o la fibrosis. Esta distinción separa respuesta farmacológica y recuperación funcional. Un ojo puede presentar una reducción marcada del líquido y una ganancia visual pequeña porque el tejido ya está dañado. También puede conservar una buena agudeza pese a cierta actividad que exige seguimiento. Interpretar ambas situaciones como fracaso absoluto o curación completa simplifica en exceso una enfermedad que cambia con el tiempo. [2,3]
Las moléculas disponibles no neutralizan exactamente los mismos ligandos. Ranibizumab, bevacizumab y brolucizumab se dirigen a VEGF-A; aflibercept incorpora dominios de receptores y captura VEGF-A, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario. Faricimab combina reconocimiento de VEGF-A y angiopoyetina-2 (Ang-2). La ampliación de dianas proporciona una explicación biológica para investigar diferencias de respuesta, pero el número de ligandos bloqueados no establece una clasificación clínica de superioridad. Esa clasificación exigiría comparaciones en la misma enfermedad, con pautas apropiadas, objetivos equivalentes y un seguimiento suficiente. [2,4]
El sistema angiopoyetina–Tie2 participa en la estabilidad de la vasculatura. En condiciones patológicas, Ang-2 favorece la desestabilización endotelial y facilita los efectos del VEGF sobre permeabilidad e inflamación. Su neutralización pretende actuar sobre ese entorno vascular además de disminuir directamente la señal de VEGF-A. Es una propuesta de valor relevante: intervenir en dos componentes de una enfermedad compleja mediante una sola inyección. Conviene, sin embargo, separar el fundamento del resultado. La supresión de Ang-2 observada en humor acuoso demuestra actividad farmacodinámica; no cuantifica por sí sola cuánto beneficio visual o cuántas semanas adicionales aporta exclusivamente esa diana. [5,6]
Los ensayos de faricimab evalúan el medicamento completo, con su dosis, estructura y algoritmo de administración. No comparan dos moléculas idénticas que difieran únicamente en el bloqueo de Ang-2. Sus resultados respaldan una opción terapéutica con capacidad de mantener visión y espaciar tratamiento en pacientes seleccionados, mientras que la atribución de cada efecto al componente anti-Ang-2 sigue siendo más incierta. Esta precisión fortalece la interpretación de la innovación: permite explicar lo demostrado sin renunciar a explorar los mecanismos que podrían hacerlo posible. [6,7,8]
También se ha investigado ampliar la inhibición hacia VEGF-C y VEGF-D. Sozinibercept, inicialmente denominado OPT-302, ejemplifica la necesidad de seguir toda la trayectoria de una diana. En el ensayo de fase 2b, la combinación de 2 mg con ranibizumab obtuvo una ganancia visual superior a ranibizumab solo, mientras que la dosis de 0,5 mg no mostró ese beneficio. Sin embargo, el promotor comunicó en marzo de 2025 que los programas confirmatorios COAST y ShORe no alcanzaron sus objetivos primarios y suspendió el desarrollo clínico en degeneración macular neovascular. El comunicado constituye una fuente primaria del resultado del programa, aunque no sustituye una publicación clínica completa revisada por pares. [9,10]
El balance de esta experiencia no invalida toda la biología de VEGF-C/D. Indica que una hipótesis plausible y un ensayo inicial positivo no bastan para recomendar una combinación. Las futuras dianas deben demostrar beneficio clínico adicional frente a tratamientos contemporáneos y justificar la carga, el riesgo y el coste que incorporan. El capítulo 26 desarrolla los fundamentos comunes de los medicamentos biológicos; los capítulos 41 a 43 aplican estos principios a cada enfermedad del segmento posterior.
40.2. Moléculas, formatos y biosimilares
Sección titulada «40.2. Moléculas, formatos y biosimilares»La estructura molecular condiciona afinidad, distribución, eliminación y potencial inmunógeno. Ranibizumab es un fragmento Fab; bevacizumab, un anticuerpo completo; aflibercept, una proteína de fusión con dominios de receptores; brolucizumab, un fragmento de anticuerpo de cadena única; y faricimab, un anticuerpo biespecífico con modificaciones en su región Fc. Comparar sus dosis en miligramos sin considerar el tamaño molecular puede inducir a error: la masa administrada no equivale al número de moléculas ni al número de sitios de unión disponibles. Tampoco una mayor afinidad medida en un ensayo experimental garantiza mayor ganancia visual. [1,2]
La práctica requiere añadir a la molécula dos niveles: la formulación y la presentación. Una misma sustancia puede suministrarse a distinta concentración, con un volumen de inyección diferente y con indicaciones no idénticas. El vial y la jeringa precargada pueden requerir maniobras distintas de preparación. El contenido total del envase suele superar la dosis destinada al ojo. La prescripción y la comprobación previa deben identificar principio activo, producto, concentración, dosis y volumen, además de ojo, indicación e intervalo. La trazabilidad incluye lote y nombre del medicamento biológico administrado. [4,11,12]
| Medicamento o formulación | Dosis intravítrea adulta de referencia en las fichas consultadas | Distinción que evita errores |
|---|---|---|
| Ranibizumab 10 mg/mL | 0,5 mg en 0,05 mL | La dosis pediátrica y las indicaciones de cada producto requieren comprobación propia. |
| Aflibercept 40 mg/mL | 2 mg en 0,05 mL | No equivale por volumen a la formulación de mayor concentración. |
| Aflibercept 114,3 mg/mL | 8 mg en 0,07 mL | Aumentan la masa y el volumen; no se administra todo el contenido del envase. |
| Faricimab 120 mg/mL | 6 mg en 0,05 mL | El formato biespecífico y el dispositivo forman parte del producto concreto. |
| Brolucizumab 120 mg/mL | 6 mg en 0,05 mL | La pauta de mantenimiento tiene restricciones específicas por seguridad. |
| Bevacizumab gamma 25 mg/mL, formulación oftálmica | 1,25 mg en 0,05 mL | Su autorización ocular no convierte el concentrado oncológico en la misma presentación. |
La tabla resume dosis y volúmenes, no constituye un algoritmo intercambiable entre enfermedades. Las fichas de Lucentis, Eylea, Vabysmo, Beovu y Lytenava sustentan estas diferencias. [4,11,12,13,14,15]
Bevacizumab merece una distinción expresa. La eficacia ocular del uso intravítreo del preparado procedente del ámbito oncológico cuenta con ensayos de gran relevancia, como CATT. No obstante, Avastin es un concentrado para perfusión con indicaciones oncológicas; su ficha no lo presenta como producto desarrollado para administración intravítrea. Su utilización ocular y su acondicionamiento en dosis individuales requieren el marco correspondiente al uso fuera de indicación y garantías de preparación, esterilidad, conservación y trazabilidad. La evidencia sobre el principio activo no valida cualquier procedimiento de fraccionamiento. [16,17]
Por otra parte, Lytenava contiene bevacizumab gamma en una formulación autorizada en la Unión Europea para degeneración macular neovascular del adulto. No debe describirse todo bevacizumab ocular como si tuviera una única situación regulatoria. Tampoco debe afirmarse que su autorización demuestra superioridad frente a ranibizumab correctamente administrado. En NORSE TWO, bevacizumab se administró mensualmente, mientras que el comparador recibió tres dosis mensuales y después una pauta trimestral. La propia ficha europea identifica esta última como inferior a la pauta autorizada. El resultado favorable en la proporción de pacientes que ganaban al menos 15 letras debe interpretarse con esa limitación; NORSE ONE no demostró superioridad. Autorización europea, comercialización efectiva y financiación en España son cuestiones distintas. [12,18]
Los biosimilares ofrecen otra vía para ampliar el acceso y sostener programas de tratamiento prolongados. Su objetivo es demostrar una similitud suficientemente sólida con el producto de referencia, integrando calidad, actividad biológica y datos clínicos. No necesitan acreditar que son mejores. Una revisión Cochrane de nueve ensayos y 3814 participantes encontró pocas o ninguna diferencia relevante en eficacia frente a los productos de referencia durante el seguimiento disponible, generalmente de hasta un año. La certeza era menor para algunos aspectos de seguridad, inmunogenicidad y calidad de vida; todos los ensayos incluidos estaban financiados por los fabricantes de los biosimilares. [19]
El ensayo de SB15 ilustra este propósito: la equivalencia visual frente a aflibercept se evaluó con un margen y un momento predefinidos, y el informe inicial aportó seguimiento de 32 semanas. No demuestra seguridad ilimitada durante décadas ni permite trasladar automáticamente sus resultados a cualquier nuevo preparado. En la prescripción, ejemplos como Byooviz y Yesafili deben consultarse en sus propias fichas: que el producto de referencia tenga una indicación pediátrica o una presentación de 8 mg no implica que el biosimilar las comparta. Mantener la identificación del producto al cambiarlo permite interpretar adecuadamente eficacia, tolerancia y notificaciones posteriores. [20,21,22]
40.3. Exposición y duración de efecto
Sección titulada «40.3. Exposición y duración de efecto»La duración útil de un anti-VEGF resulta de la interacción entre cantidad administrada, distribución ocular, eliminación, afinidad y dinámica de producción de sus ligandos. A ello se añaden factores propios del ojo y de la enfermedad. La semivida describe la disminución de una concentración bajo un modelo determinado; el intervalo terapéutico expresa cuánto tiempo puede mantenerse un control clínico aceptable. Son magnitudes relacionadas, pero no equivalentes. Puede persistir actividad suficiente después de varias semividas, o aparecer actividad antes de lo esperado si aumenta la demanda biológica. [2]
Una dosis mayor puede prolongar el tiempo durante el cual la concentración permanece por encima de un umbral eficaz. El incremento del intervalo no tiene por qué ser proporcional al de la dosis, y el umbral relevante puede variar entre pacientes. Por eso, multiplicar por cuatro la masa de aflibercept no autoriza a multiplicar por cuatro el intervalo previo. Del mismo modo, la comparación entre constantes de afinidad procedentes de laboratorios distintos exige considerar método, ligando y condiciones experimentales. Las jerarquías farmacológicas construidas con cifras aisladas son menos fiables que la evaluación clínica directa de formulaciones y regímenes concretos. [1,2]
Las mediciones humanas tienen limitaciones. El humor acuoso es más accesible que el vítreo y los modelos combinan datos de distintos compartimentos para estimar procesos que no se observan directamente. En el análisis farmacocinético de faricimab, los datos procedían de plasma y humor acuoso; la semivida vítrea aproximada de 7,5 días fue una estimación del modelo. No fue una serie de extracciones directas de vítreo ni una medida de duración clínica. La semivida sistémica intrínseca, mucho más corta, debe distinguirse de la fase terminal plasmática condicionada por la liberación desde el ojo, fenómeno conocido como cinética de entrada limitante o flip-flop. [23]
La farmacodinamia añade otra dimensión. Los modelos de faricimab describen supresión de VEGF-A y Ang-2 a partir de muestras de humor acuoso. Sin embargo, las concentraciones en ese compartimento no representan necesariamente las de cada lesión retiniana, y los umbrales de supresión molecular no están validados como reglas individuales de reinyección. Algunos ensayos analíticos y sus límites de cuantificación también difirieron entre fases del desarrollo. Estas investigaciones ayudan a formular y contrastar mecanismos; el seguimiento anatómico y funcional sigue siendo necesario para establecer la pauta. [6]
La exposición sistémica tampoco es nula. En un estudio prospectivo de 151 pacientes, la exposición sérica fue mayor con bevacizumab, intermedia con aflibercept y menor con ranibizumab, mientras que la mayor reducción de VEGF libre plasmático se observó con aflibercept. El diseño era abierto y no aleatorizado, con tres administraciones mensuales. Es una demostración de diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas, no una comparación con potencia suficiente para jerarquizar infarto, ictus o daño renal. La presencia de región Fc y su interacción con el receptor Fc neonatal contribuyen al reciclaje sistémico de algunas proteínas; faricimab incorpora modificaciones destinadas a reducir esas interacciones. [23,24]
La prolongación clínica debe demostrarse en ensayos. En PULSAR, aflibercept 8 mg administrado inicialmente a intervalos de 12 o 16 semanas tras la carga mantuvo resultados visuales comparables al comparador de 2 mg cada ocho semanas hasta la semana 96, con menos inyecciones. En el brazo inicialmente asignado a 16 semanas, el 31% de quienes completaron el seguimiento tenía un último intervalo asignado de 24 semanas. Este dato no significa que el 31% de todos los pacientes tratados en práctica habitual vaya a mantenerse semestralmente ni que ese intervalo se alcanzara desde el inicio. Los ajustes dependían de criterios de actividad. [25]
PHOTON aporta evidencia análoga en edema macular diabético: a las 96 semanas, los brazos de 8 mg requirieron menos inyecciones y una proporción de los participantes que completaron el estudio alcanzó intervalos de 24 semanas. La comparación incluye diferencias entre algoritmos y cargas iniciales; no enfrenta todas las estrategias posibles de tratar y extender. Los resultados respaldan una opción de mayor duración para parte de los pacientes, cuyo beneficio real debe confirmarse sin perder control de la enfermedad. Las pautas por indicación se desarrollan en el capítulo 42. [11,14,26]
TENAYA y LUCERNE, así como YOSEMITE y RHINE, documentan la posibilidad de espaciar faricimab hasta 16 semanas en proporciones relevantes de participantes, conservando resultados visuales comparables a aflibercept 2 mg cada ocho semanas. En edema diabético se observaron además ventajas anatómicas en determinados parámetros. Estas comparaciones no permiten ordenar faricimab y aflibercept 8 mg por eficacia o duración, porque no los comparan directamente. Tampoco es válido equiparar porcentajes de extensión calculados en semanas, poblaciones o denominadores distintos. La reducción de inyecciones constituye un resultado valioso cuando mantiene la función, es segura y se traduce en menos carga para el paciente y su entorno. [7,8]
40.4. Regímenes y evaluación de respuesta
Sección titulada «40.4. Regímenes y evaluación de respuesta»La pauta fija programa inyecciones a un intervalo preestablecido. La pauta a demanda, o pro re nata (PRN), administra el tratamiento cuando reaparece actividad, pero requiere controles capaces de detectarla oportunamente. Tratar y extender (treat and extend, T&E) combina tratamiento y evaluación en cada visita, ampliando o acortando el intervalo posterior según la respuesta. La diferencia esencial es cuándo se actúa respecto a la recurrencia. Ninguna estrategia puede valorarse contando únicamente inyecciones: también importan visitas, pruebas, desplazamientos, recaídas y visión conservada. [7,8,16]
CATT mostró por qué reducir inyecciones exige conservar la vigilancia. Su pauta PRN incluía evaluación mensual; no consistía en esperar a que el paciente notara un deterioro. A los dos años, la administración mensual produjo una ganancia visual media modestamente superior a PRN, y el cambio de mensual a PRN se acompañó de una pequeña pérdida media respecto al resultado del primer año. A la vez, una retina más seca no resolvía todo el balance: la atrofia geográfica fue más frecuente en los grupos mensuales. Estas observaciones no justifican tolerar cualquier líquido ni administrar de forma indefinida a todos los pacientes con la misma frecuencia; muestran que actividad, exposición y daño estructural deben interpretarse conjuntamente. [16]
En T&E, el intervalo que funciona para un ojo constituye un resultado observado, no una propiedad fija de la marca. Una recurrencia al extender puede señalar que se ha superado temporalmente su capacidad de control, sin implicar que el medicamento haya dejado de actuar. Acortar el intervalo y reevaluar permite separar una exposición insuficiente de una respuesta incompleta pese a tratamiento adecuado. El plan debe conservar el historial de intervalos, agudeza, hemorragia y cambios en tomografía de coherencia óptica (OCT), de forma que la decisión siguiente se apoye en la trayectoria y no solo en una imagen aislada. [3,4,11]
Las fichas vigentes pueden incorporar cambios respecto a los protocolos originales. La información europea de Vabysmo consultada establece tres dosis mensuales iniciales en degeneración macular neovascular y una evaluación posterior para individualizar la pauta; en edema diabético y por oclusión venosa pueden necesitarse tres o más dosis mensuales antes de extender. Para pacientes previamente tratados, contempla mantener o ampliar el intervalo tras la primera dosis si están estables, o comenzar con hasta tres dosis mensuales si el resultado es subóptimo. Señala datos limitados para algunos intervalos de cambio. Esta flexibilidad no debe confundirse con autorización para prolongar sin evaluar. [4]
La ficha de aflibercept 8 mg permite, en degeneración macular neovascular y edema diabético, extensiones individualizadas que pueden alcanzar seis meses; la pauta de oclusión venosa debe leerse en su apartado propio. La formulación de 2 mg tiene otras cargas e intervalos según indicación. Brolucizumab presenta una restricción especialmente relevante: en mantenimiento no debe administrarse a intervalos menores de ocho semanas. La misma expresión «anti-VEGF» no hace intercambiables estas pautas. Antes de trasladar un régimen publicado deben comprobarse producto, enfermedad, situación previa de tratamiento y advertencias actuales. [11,14,15]
La evaluación de respuesta debe responder a preguntas distintas. ¿Ha disminuido la actividad exudativa? ¿Se mantiene o mejora la función? ¿Se ha conseguido el control con una carga aceptable? ¿Ha aparecido un efecto adverso? Un paciente puede mejorar en unas dimensiones y no en otras. La respuesta visual subóptima puede reflejar atrofia, fibrosis o daño previo; la persistencia de líquido puede indicar actividad residual, una pauta insuficiente o un mecanismo adicional. La revisión diagnóstica y de las imágenes precede a etiquetar «resistencia». El estudio detallado por enfermedad evita aplicar a toda cavidad hiporreflectiva en OCT el mismo significado terapéutico. [3]
El cambio de molécula es razonable cuando existe un objetivo concreto: mejorar control anatómico, prolongar un intervalo muy corto, resolver intolerancia o reducir barreras de acceso. Conviene fijar de antemano qué resultado se considerará útil. Una mejoría tras cambiar no prueba por sí sola taquifilaxia al fármaco previo: pueden intervenir la nueva fase de carga, la modificación de frecuencia, la variación natural y la regresión a la media. Tampoco la ausencia de ganancia visual descarta valor si el cambio mantiene la función y reduce de forma sostenida la carga. [2,3]
Un ensayo de 2026 en 70 pacientes con degeneración macular neovascular y alto requerimiento de aflibercept 2 mg ofrece una comparación más informativa que una serie antes-después. Hasta la semana 32, un 34,3% de quienes cambiaron a faricimab amplió al menos dos semanas el intervalo, frente al 8,6% de quienes continuaron aflibercept. La visión se mantuvo estable. El tamaño y la población seleccionada limitan la generalización, y después de la semana 32 todos recibieron faricimab: los resultados posteriores no conservan la misma comparación aleatorizada. El estudio no responde a la elección entre faricimab y aflibercept 8 mg. [27]
El éxito de cualquier régimen depende también de su ejecución. Un intervalo clínicamente adecuado pierde valor si las demoras administrativas lo alargan de forma imprevisible. Documentar la fecha prevista y la real permite distinguir fracaso farmacológico de tratamiento insuficiente por interrupciones. La educación debe incluir la necesidad de seguimiento aun con buena visión y la consulta ante síntomas nuevos. Los regímenes de mayor duración y los biosimilares pueden contribuir a un sistema más accesible, siempre que la disponibilidad se traduzca en continuidad efectiva y no en una reducción indiscriminada de controles. [2,19]
40.5. Seguridad ocular y sistémica
Sección titulada «40.5. Seguridad ocular y sistémica»La seguridad comienza antes de introducir la aguja. Deben confirmarse producto, dosis, volumen, caducidad, integridad y condiciones de conservación; evitar partículas o alteraciones visibles; y seguir las instrucciones del dispositivo concreto. Las presentaciones precargadas no eliminan la necesidad de ajustar la dosis ni de utilizar el material indicado. En el caso de preparados acondicionados en dosis individuales, la calidad farmacéutica y microbiológica forma parte del tratamiento. La trazabilidad permite investigar un episodio aislado y reconocer agrupaciones relacionadas con un lote o proceso. [4,11,12,17]
La prevención de endoftalmitis depende de una técnica aséptica rigurosa y de la antisepsia ocular y periocular indicada, habitualmente con povidona yodada. Los antibióticos tópicos profilácticos no compensan una antisepsia deficiente. Una revisión de 22 estudios, con más de 5,8 millones de inyecciones, no encontró beneficio global de la profilaxis antibiótica. El subgrupo de anti-VEGF mostró una asociación con mayor endoftalmitis, pero con certeza muy baja; no debe interpretarse como una magnitud causal demostrada. El resultado útil es que no respalda añadir antibióticos de rutina para prevenir esta complicación. [11,12,28]
Dolor creciente, pérdida visual, fotofobia, enrojecimiento o aumento de miodesopsias después de la inyección requieren valoración urgente. La inflamación estéril y la infección pueden solaparse clínicamente; una atribución tranquilizadora sin exploración puede retrasar una intervención decisiva. Las fichas contraindican administrar estos medicamentos ante infección ocular o periocular activa o sospechada, y contienen restricciones por inflamación intraocular que deben consultarse para el producto. La detección temprana y la posibilidad real de contacto asistencial son componentes del procedimiento. [4,12,15]
Brolucizumab exige atención específica a inflamación intraocular, vasculitis retiniana y oclusión vascular. La revisión posterior de HAWK y HARRIER identificó inflamación definida o probable en el 4,6% de los ojos tratados, con subgrupos que presentaban vasculitis y oclusión; esas categorías se solapan y no deben sumarse. En MERLIN, el mantenimiento cada cuatro semanas en ojos con líquido persistente se asoció a más inflamación y acontecimientos oclusivos, pese a un mayor efecto anatómico, y el estudio se interrumpió por seguridad. Una mayor capacidad de secado no compensa automáticamente un riesgo de pérdida visual grave. [29,30]
La ficha de Beovu exige interrumpirlo y tratar con prontitud cuando aparecen estos acontecimientos, y establece la restricción de intervalo de mantenimiento. Faricimab también tiene notificaciones poscomercialización de vasculitis, incluida la forma oclusiva. La tabla de su ficha asigna frecuencia no conocida a estos episodios, porque la notificación espontánea no proporciona un denominador fiable. No puede compararse directamente esa frecuencia desconocida con el porcentaje obtenido mediante revisión de ensayos de otro medicamento. Toda proteína terapéutica requiere vigilancia inmunológica y clínica; detectar anticuerpos antifármaco no equivale por sí solo a demostrar una complicación clínica. [5,15]
El aumento inmediato de presión intraocular se relaciona con la inyección de volumen en un espacio limitado. La mayoría de los picos es transitoria, pero la vulnerabilidad de un nervio óptico con glaucoma avanzado justifica planificar vigilancia y medidas individualizadas. Un metanálisis encontró elevación aguda sin aumento medio persistente en los controles más tardíos; la evidencia sobre cambios de capa de fibras nerviosas era limitada y heterogénea. La ausencia de un efecto promedio no excluye elevaciones sostenidas en algunos ojos, y no debe confundirse este perfil con el de los implantes de corticoides. Las fichas incluyen límites de PIO y comprobación de perfusión que orientan cuándo diferir una inyección o intervenir. [4,11,31]
La calidad del material también influye. Las microgotas de silicona procedentes de jeringas o agujas pueden producir miodesopsias y artefactos de imagen. Una revisión de 2026 identifica oportunidades de prevención mediante dispositivos apropiados, almacenamiento correcto y manipulación cuidadosa. Los mecanismos propuestos de obstrucción trabecular o inflamación no están confirmados como explicación de todos los episodios de hipertensión o inflamación: en los estudios revisados predominaban gotas asintomáticas y no se demostró de forma directa inflamación estéril atribuible a ellas. Debe evitarse transformar una hipótesis plausible en un diagnóstico causal automático. [32]
La valoración sistémica exige un equilibrio similar. Un metanálisis de 74 ensayos no encontró incremento significativo de acontecimientos cardiovasculares mayores ni de mortalidad global, aunque detectó señales de mortalidad en diabetes y hemorragia extraocular que los autores consideraron poco sólidas. Muchos ensayos excluían antecedentes cardiovasculares y su potencia para efectos infrecuentes era limitada. Un ictus o infarto reciente requiere ponderación individual y coordinación clínica; el resultado global tranquilizador no demuestra riesgo cero en ese paciente. A la inversa, no justifica retirar indiscriminadamente un tratamiento que protege la visión por trasladar sin ajuste el riesgo observado con dosis oncológicas sistémicas. [4,12,33]
En diabetes, una revisión de 16 ensayos y 5930 participantes no detectó un incremento significativo de lesión renal aguda o enfermedad renal crónica, pero calificó la certeza como muy baja. Los desenlaces renales eran secundarios, las definiciones y los datos basales resultaban incompletos, y los pacientes de mayor riesgo estaban insuficientemente representados. No demuestra equivalencia renal entre todos los agentes ni cubre automáticamente las formulaciones más recientes. En enfermedad renal relevante, la situación clínica, la presión arterial, la función renal y la proteinuria deben integrarse con el equipo responsable del control sistémico. La ficha puede indicar que no es necesario ajustar dosis sin afirmar que todos esos riesgos estén completamente estudiados. [11,34]
Finalmente, las conclusiones de seguridad en adultos no se trasladan de forma automática a embarazo, lactancia o prematuridad. La exposición sistémica y la función fisiológica del VEGF obligan a considerar poblaciones y productos por separado, como se desarrolla en los capítulos correspondientes. La administración bilateral también requiere organización aséptica y una valoración propia de exposición; la información disponible depende del producto. El objetivo es preservar la posibilidad de tratamiento durante años mediante selección cuidadosa, preparación fiable, seguimiento proporcionado y notificación de sospechas de reacciones adversas. [4,12,24]