Capítulo 6. Formas farmacéuticas, excipientes y conservantes
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6.1. Soluciones, suspensiones, emulsiones y pomadas
Sección titulada «6.1. Soluciones, suspensiones, emulsiones y pomadas»La forma farmacéutica organiza la manera en que el medicamento se presenta al ojo. En una solución, el principio activo está disuelto; en una suspensión existen partículas sólidas dispersas; una emulsión distribuye una fase líquida dentro de otra con la que no se mezcla espontáneamente. Las pomadas y los geles ofrecen estructuras semisólidas. Estas diferencias condicionan permanencia, liberación y manejo, y ayudan a comprender por qué dos frascos que parecen similares necesitan instrucciones distintas.[1]
La concentración impresa describe el preparado tal como debe utilizarse. En una suspensión, no garantiza que cualquier gota retirada de un frasco inmóvil tenga esa concentración. Si las partículas sedimentan, el líquido superior y el depósito pueden contener cantidades distintas del principio activo. La redispersión previa busca recuperar homogeneidad. El problema no se resuelve recordando simplemente que «los colirios se agitan»: es preciso identificar cuáles lo requieren y enseñar la maniobra indicada para ellos.
Un estudio de laboratorio comparó gel de loteprednol al 0,5% con dos suspensiones de acetato de prednisolona al 1%, una original y otra genérica. Simuló dispensación durante dos semanas y midió concentraciones mediante cromatografía. Con cinco segundos de agitación, los tres preparados entregaron valores medios próximos a los declarados; sin agitación, las suspensiones mostraron concentraciones inicialmente menores y posteriormente mayores, mientras que el gel conservó uniformidad.[2] El ensayo estudió productos concretos y fue realizado por empleados del fabricante del gel. No comparó eficacia clínica entre los corticosteroides ni demuestra que todos los geles puedan utilizarse sin preparación previa.
La aportación práctica es reconocer la redispersión como parte de la dosis. Una pauta escrita correctamente puede producir exposición variable si el preparado se usa de otra manera. Ante una respuesta inesperada a una suspensión, resulta razonable revisar el frasco y observar el procedimiento antes de atribuir el problema exclusivamente a la potencia del fármaco. Si la persona no puede realizar la maniobra, la elección de formulación debe incorporarse a la solución asistencial.
Las emulsiones requieren igualmente instrucciones específicas. La ficha española de Ikervis describe ciclosporina en emulsión y solicita agitar suavemente la unidosis antes de administrarla. El envase abierto es de un solo uso y el resto debe desecharse inmediatamente.[3] «Unidosis» caracteriza aquí el uso del envase, no una propiedad que permita ignorar su preparación. La ficha también identifica cloruro de cetalconio como excipiente con efecto conocido y advierte de posible irritación: valorar un vehículo exige examinar su composición completa.
Los geles utilizan una red que modifica el flujo del preparado. Algunas formulaciones son fluidas durante la dispensación o cambian de comportamiento al entrar en contacto con el medio ocular. Las pomadas, por su parte, pueden aumentar el tiempo de permanencia, pero producen con frecuencia visión borrosa transitoria, lo que influye en su aceptación y en el momento de aplicación.[1] Mayor permanencia no significa automáticamente mejor resultado para cualquier indicación; importa la liberación del medicamento y el impacto funcional para quien lo utiliza.
La forma adecuada responde, por tanto, a una necesidad concreta. Puede interesar facilidad de instilación, retención sobre un epitelio enfermo, solubilización de una molécula poco soluble o una administración compatible con las actividades diarias. Conviene expresar esa necesidad al cambiar de presentación. Un cambio de solución a suspensión o gel no debe comunicarse únicamente como sustitución de marca: el paciente necesita saber qué debe hacer de manera diferente y qué sensaciones transitorias puede esperar.
6.2. pH, osmolaridad, viscosidad y tamaño de partícula
Sección titulada «6.2. pH, osmolaridad, viscosidad y tamaño de partícula»Los excipientes permiten ajustar las propiedades que una molécula aislada no ofrece. Pueden mantenerla en solución, estabilizar una dispersión, modificar el flujo o protegerla frente a degradación. La revisión de Herrero-Vanrell y colaboradores expone estas funciones en colirios antialérgicos y destaca tampones, reguladores de tonicidad, tensioactivos, viscosizantes y antioxidantes.[4] Su presencia tiene una finalidad farmacéutica; su denominación como excipiente no implica ausencia de efectos sobre el ojo.
El pH indica acidez o alcalinidad, mientras que la capacidad tampón expresa la resistencia del preparado a modificar ese pH al mezclarse con otro medio. Son propiedades relacionadas, pero diferentes. Un valor inicial próximo al de la lágrima no describe por sí solo qué ocurre después de instilar. El desarrollo debe equilibrar tolerancia, solubilidad y estabilidad del principio activo, además de su comportamiento durante el contacto con la superficie. Por ello, la lectura de un pH aislado no basta para ordenar formulaciones de mejor a peor.
Los tensioactivos facilitan dispersión y extensión; los antioxidantes se emplean cuando la susceptibilidad química lo requiere.[4] La selección no puede reducirse a acumular ingredientes con funciones favorables. Un componente puede modificar simultáneamente solubilidad, permeación y tolerancia. La evaluación del producto final es la que permite comprobar si esas funciones se han conciliado, especialmente cuando se cambia la concentración de un excipiente conservando el mismo principio activo.
La viscosidad describe la resistencia al flujo, pero no siempre es constante. En un sistema no newtoniano puede variar con la fuerza de deformación; por eso importa cómo se mide y en qué condiciones. La hipromelosa o hidroxipropilmetilcelulosa ejemplifica la versatilidad de los polímeros: se utiliza como modificador de viscosidad y en matrices de diferentes formas de administración.[5] La relación entre estructura del polímero y propiedades físicas explica que mencionar únicamente su nombre no defina el comportamiento de todos los preparados que lo contienen.
En la práctica, interesa un equilibrio entre permanencia, distribución y comodidad. Una viscosidad favorable durante el reposo puede ser distinta de la que facilita el parpadeo o la salida por el gotero. Tampoco debe confundirse viscosidad con mucoadhesión: resistir el flujo y establecer interacciones con la superficie son mecanismos diferentes. Cuando un desarrollo presenta una mejora física, la pregunta siguiente es si conserva claridad visual aceptable, administración reproducible y beneficio clínico. El capítulo 8 amplía los sistemas diseñados para prolongar liberación.
Las propiedades osmóticas necesitan terminología y unidades coherentes. La osmolaridad expresa concentración de partículas osmóticamente activas por volumen de solución; la osmolalidad lo hace por masa de disolvente. La tonicidad se refiere al efecto osmótico efectivo sobre las células. Aunque algunas publicaciones emplean estos términos de forma poco diferenciada, no conviene intercambiar sus unidades ni deducir tolerancia clínica de una sola medición.
Un análisis de 53 colirios disponibles en Turquía midió fosfato y propiedades osmóticas y encontró variación relevante entre preparados y grupos terapéuticos.[6] Se trata de caracterización de productos, no de un ensayo que atribuya síntomas a cada valor observado. Sus resultados tampoco constituyen un catálogo actualizado de las presentaciones españolas. Su utilidad es mostrar que no todos los colirios comparten una composición osmótica y que una comparación requiere identificar producto, método y momento de evaluación.
El tampón fosfato merece una consideración específica. La EMA examinó su relación con calcificación corneal y concluyó que esta complicación era muy rara y se asociaba principalmente a córneas con daño importante. Mantuvo un balance favorable y no recomendó una prohibición general, aunque pidió advertencias en la información del medicamento.[7] La calcificación también puede aparecer sin exposición a fosfatos. En un epitelio gravemente comprometido, revisar excipientes y alternativas forma parte del balance individual; no justifica suspender un tratamiento necesario de manera automática.
El tamaño de partícula añade otra dimensión. En suspensiones interesa la distribución de tamaños, la tendencia a sedimentar y la posibilidad de redispersión; en emulsiones, el tamaño y la distribución de las gotas de la fase interna forman parte de la caracterización. La comparación de uniformidad de corticosteroides muestra que el resultado depende del comportamiento de la formulación y de su manejo.[2] Una cifra media no sustituye la evaluación del conjunto. El clínico no necesita reproducir el control industrial, pero sí reconocer por qué esos atributos pueden modificar el medicamento que finalmente recibe el paciente.
6.3. Conservantes y alternativas
Sección titulada «6.3. Conservantes y alternativas»Los conservantes antimicrobianos ayudan a controlar contaminación durante la utilización de determinados envases multidosis. El cloruro de benzalconio, habitualmente abreviado BAK, es un compuesto de amonio cuaternario con actividad tensioactiva. La documentación de EMA recoge irritación, efectos sobre película lagrimal y superficie corneal, y recomienda especial atención en ojo seco, córnea comprometida y uso prolongado.[8] Estos datos respaldan revisar la exposición cuando aparecen molestias, sin atribuir automáticamente cualquier síntoma al conservante.
La carga real depende del producto, frecuencia, duración y número de tratamientos. Además, el principio activo y otros componentes pueden contribuir a la intolerancia. El informe europeo no establece un límite universal de seguridad para toda la población y reconoce escasez de información específica en niños.[8] Es preferible conocer las concentraciones y condiciones de uso de cada preparado que construir una suma de exposición con un umbral clínico no validado.
Las estrategias para reducir BAK incluyen formulaciones sin conservantes, alternativas conservantes y reducción del número de instilaciones cuando la enfermedad permite simplificar la pauta. Una revisión de 2024 considera prometedores sistemas como Polyquad, Purite o SofZia, pero señala que sus ventajas clínicas permanecen insuficientemente demostradas en diversos contextos.[9] «Sin BAK» no significa necesariamente «sin conservantes». La diferencia debe constar al explicar un cambio y al comparar estudios.
La evidencia favorable más útil procede de formulaciones concretas. En el ensayo europeo de Rouland y colaboradores, latanoprost sin conservantes mostró no inferioridad respecto a latanoprost con BAK en reducción tensional durante 84 días. La hiperemia moderada o intensa y las molestias al instilar fueron menores con el preparado sin conservantes en las evaluaciones comunicadas.[10] Es un argumento clínico para ampliar opciones en pacientes que necesitan mantener control tensional y mejorar tolerancia, conservando la población, duración y productos evaluados.
El ensayo estadounidense posterior permite afinar esa interpretación. Incluyó 335 pacientes previamente controlados y encontró control tensional con ambas formulaciones, además de acontecimientos oculares numéricamente menos frecuentes con la opción sin conservantes. Sin embargo, el análisis principal no cumplió simultáneamente ambos criterios predefinidos de no inferioridad: satisfizo el margen de 1,5 mmHg en todos los momentos, pero no el de 1 mmHg en la mayoría.[11] Otros análisis resultaron favorables. El apoyo editorial financiado por Théa y varios vínculos de autores con la empresa deben considerarse; el seguimiento de 84 días no establece diferencias en progresión glaucomatosa a largo plazo.
Estos resultados no se anulan entre sí. Muestran que el beneficio de una reformulación debe describirse con el diseño y el desenlace que lo sustentan. La tolerancia puede mejorar aunque una comparación estadística de eficacia requiera matices; a su vez, mantener presión en un intervalo clínicamente útil no demuestra por sí solo no inferioridad según cualquier margen. Explicar ambas cuestiones permite defender la innovación con argumentos verificables.
Otra comparación reciente estudió brimonidina al 0,025% para hiperemia en adultos. La formulación sin conservantes cumplió el criterio principal de no inferioridad frente a la conservada, y ambas presentaron tolerancia y seguridad semejantes durante cuatro semanas.[12] La jerarquía estadística limitó las inferencias de algunos desenlaces secundarios. Este ensayo apoya disponer de una alternativa sin conservante para esa indicación; no prueba superioridad de seguridad crónica ni puede trasladarse a las concentraciones utilizadas para glaucoma. El estudio fue financiado por Bausch + Lomb.
La selección clínica empieza por identificar el problema que se intenta resolver: escozor, tinción, intolerancia al envase, exposición repetida o una combinación. Registrar síntomas y signos antes del cambio permite valorar su resultado. También importa comprobar que el objetivo principal del tratamiento sigue alcanzándose. Mejorar la superficie y mantener eficacia son metas compatibles, pero cada una necesita seguimiento; una buena experiencia inmediata no sustituye la evaluación tensional o inflamatoria correspondiente.
Los preparados sin conservantes representan un avance especialmente relevante en tratamientos frecuentes y prolongados o en superficies vulnerables. La propuesta de valor resulta más sólida cuando incluye formulación, envase y capacidad de uso. Si una persona tolera mejor el contenido, pero no consigue dispensarlo, la ventaja potencial no se convierte en tratamiento efectivo. De igual modo, retirar un conservante no elimina alergia al principio activo, irritación por otros componentes ni las exigencias de higiene.
6.4. Envases y dispositivos de dosificación
Sección titulada «6.4. Envases y dispositivos de dosificación»El envase protege, conserva y entrega el medicamento. Los sistemas multidosis sin conservantes trasladan parte de la protección microbiológica al diseño del dispositivo. Sin embargo, proteger el líquido interior y evitar contaminación de todas las superficies externas son objetivos diferentes. Esa distinción debe mantenerse al interpretar ensayos de laboratorio, estudios de frascos utilizados y afirmaciones comerciales sobre esterilidad.
Un estudio prospectivo publicado en 2026 comparó brimonidina multidosis sin conservantes con una presentación conservada con Purite en 54 pacientes. No detectó crecimiento en el contenido interior de los frascos de ninguno de los grupos, pero encontró más contaminación en tapones y gotas dispensadas con el sistema sin conservantes.[13] El resultado respalda la protección interna de la tecnología evaluada y, al mismo tiempo, señala un límite. No cuantifica una diferencia en infecciones oculares ni permite extrapolar a todos los envases del mercado.
La formulación hospitalaria ofrece un contexto distinto. Chantra y colaboradores analizaron 295 envases de antiinfecciosos sin conservantes preparados en un hospital y detectaron contaminación en 71. Fue más frecuente en extremos de dispensación que en el líquido residual.[14] El estudio fue transversal, empleó diferentes preparados y recipientes, y no incluyó un grupo equivalente con conservantes. No debe utilizarse esa proporción para estimar el riesgo de un multidosis industrial con otro sistema de protección ni equiparar cultivo positivo a infección causada por el colirio.
La lección compartida es que la tecnología y el manejo deben evaluarse juntos. El diseño puede limitar entrada de microorganismos al depósito, pero el contacto con dedos, párpados o pestañas sigue siendo una incidencia relevante. Las instrucciones sobre posición del frasco, limpieza cuando esté prevista, cierre y descarte deben corresponder a ese dispositivo. No conviene añadir maniobras domésticas de desinfección o manipulación basadas en la apariencia del gotero, porque pueden modificar su funcionamiento.
La fuerza necesaria para dispensar es otra propiedad clínica. Un estudio de 60 envases utilizados en ojo seco encontró una fuerza media mayor en los multidosis sin conservantes que en los otros grupos evaluados, aunque existía variación entre diseños.[15] Fue una medición mecánica, no una demostración de menor adherencia con todos esos envases. Justifica comprobar la capacidad de compresión, especialmente ante artritis, temblor o debilidad. La solución puede ser otro dispositivo, una ayuda compatible o participación de un cuidador.
Un ejemplo español muestra la necesidad de leer la presentación completa. Monoprost multidosis utiliza una bomba con apoyo ergonómico; su ficha distingue frascos de 2,5 y 6 mL y permite, tras apertura, uno y tres meses de uso respectivamente.[16] El nombre del principio activo no determina ese plazo. Tampoco «multidosis» o «sin conservantes» lo fijan de forma universal. El periodo corresponde a un producto y un recipiente concretos.
Conviene evaluar el recorrido entero de una dosis: abrir, sujetar, orientar, dispensar, evitar contacto y volver a cerrar. La observación revela dificultades que pueden no aparecer al preguntar si el tratamiento resulta cómodo. Si se cambia el envase, debe repetirse esa comprobación. El coste por frasco tampoco expresa por sí solo el coste del tratamiento: desperdicio, imposibilidad de apurarlo correctamente o necesidad de ayuda pueden modificar el uso real. Son aspectos de la decisión individual que requieren conversación y observación, no inferencias a partir del formato.
6.5. Compatibilidad, estabilidad y equivalencia
Sección titulada «6.5. Compatibilidad, estabilidad y equivalencia»La estabilidad comprende conservación de propiedades químicas, físicas y microbiológicas durante las condiciones previstas de almacenamiento y uso. Mantener el principio activo no basta si una dispersión deja de redispersarse o el sistema de dispensación falla. El periodo autorizado de validez debe leerse junto con temperatura, protección y plazo tras apertura. Esos datos describen las condiciones en las que se ha evaluado el producto, no una estimación intercambiable entre marcas o tamaños de envase.
Ikervis exige no congelar, conservar por debajo de 25 °C y mantener las unidosis dentro de la bolsita abierta para protegerlas de luz y evaporación; una unidosis abierta con restos se desecha después de usarla.[3] Monoprost multidosis distingue conservación antes y después de apertura y plazos según volumen.[16] Estos ejemplos ilustran por qué «guardar los colirios en la nevera» o «desecharlos todos al mes» no son instrucciones generales adecuadas. La conservación forma parte de la prescripción del preparado elegido.
Compatibilidad significa que los componentes y materiales mantienen un comportamiento aceptable en las condiciones previstas. No se deduce de que dos productos se empleen en el mismo paciente. Administrarlos por separado según sus instrucciones es distinto de mezclarlos en un frasco o jeringa. Una combinación autorizada ha sido desarrollada como producto; sumar dos soluciones no reproduce necesariamente sus propiedades. La preparación magistral, sus controles y asignación de validez se desarrollan específicamente en el capítulo 7.
La equivalencia exige una precisión similar. La guía europea de bioequivalencia contempla que, para determinadas soluciones de acción local, pueda aceptarse una exención de datos de equivalencia si se cumplen condiciones sobre tipo de solución, principio activo, concentración, propiedades farmacéuticas y administración. Las diferencias cualitativas o cuantitativas de excipientes deben justificarse según su posible influencia.[17] Una exención fundamentada no equivale a ausencia de evaluación, ni esa vía puede aplicarse automáticamente a todas las emulsiones o suspensiones.
La investigación de emulsiones de ciclosporina muestra cómo se resuelve una comparación compleja. Investigadores de la FDA caracterizaron distribución del tamaño de gotas, viscosidad, tensión superficial, osmolalidad y transferencia del fármaco, entre otros atributos, para apoyar la evaluación de una emulsión genérica al 0,05% en Estados Unidos.[18] El ejemplo ilustra que la composición nominal se complementa con estructura y funcionamiento. No demuestra intercambiabilidad con otras concentraciones o sistemas de ciclosporina autorizados en Europa.
La evidencia clínica tampoco respalda una desconfianza general hacia los genéricos. Un metanálisis de seis ensayos, con 619 participantes, no encontró diferencias clínicamente relevantes en reducción tensional o tolerancia entre análogos de prostaglandinas originales y genéricos. Los seguimientos fueron breves, de tres a dieciséis semanas, y la calidad de los estudios limitó la certeza.[19] El resultado favorece considerar las opciones evaluadas sin atribuir superioridad por marca; no permite asegurar identidad de experiencia con cada envase disponible.
Una revisión regulatoria de 2026 comparó requisitos de nueve agencias para soluciones oftálmicas, óticas y parenterales. Identificó convergencias en calidad y diferencias en criterios de composición y uso de comparadores extranjeros.[20] Por ello, una conclusión regulatoria debe mantenerse dentro de su jurisdicción y producto. En España, la ficha vigente y la identificación exacta de la presentación permiten convertir ese marco general en instrucciones concretas.
La decisión final une estos niveles. Primero se confirma que el medicamento y la indicación son adecuados; después, que la presentación ofrece una administración viable; por último, se observa la respuesta tras cualquier cambio relevante. El objetivo clínico es dar valor a la ciencia de la formulación: una innovación puede consistir en retirar un componente problemático, estabilizar una dispersión, facilitar una gota reproducible o ampliar acceso mediante equivalencia bien demostrada. Su utilidad se confirma cuando esas mejoras llegan al paciente de manera sostenida.