Capítulo 16. Antifúngicos
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16.1. Polienos
Sección titulada «16.1. Polienos»Natamicina y anfotericina B actúan sobre el ergosterol de la membrana fúngica, pero no constituyen alternativas intercambiables. Difieren en formulación, distribución y respaldo clínico. La natamicina dispone de una suspensión oftálmica al 5%, equivalente a 50 mg/mL; la ficha estadounidense de Natacyn documenta su uso tópico en infecciones susceptibles, incluida queratitis por Fusarium. La suspensión debe agitarse y no se puede inyectar. Su presencia en una ficha estadounidense tampoco acredita disponibilidad comercial ni autorización en España: el acceso al preparado adecuado debe confirmarse en el contexto asistencial correspondiente.[1,2]
La evidencia comparativa más influyente procede de MUTT I. En 323 participantes con queratitis por hongos filamentosos, natamicina al 5% produjo mejor agudeza visual a tres meses que voriconazol tópico al 1%, con una diferencia ajustada de −0,18 logMAR —intervalo de confianza del 95% de −0,30 a −0,05—. También redujo la probabilidad de perforación o queratoplastia terapéutica. El efecto fue especialmente claro en Fusarium. La falta de diferencia significativa en el conjunto de otros hongos no demuestra que ambos fármacos sean equivalentes para cada especie.[3]
La interpretación necesita conservar la población y el diseño. Los participantes se reclutaron en el sur de India, con importante representación de traumatismo agrícola y sin usuarios de lentes de contacto. El ensayo se interrumpió antes del tamaño previsto por los resultados de seguridad y se añadió natamicina a pacientes todavía incluidos en el seguimiento. Sus conclusiones sostienen una preferencia terapéutica frente a queratitis filamentosa, especialmente fusárica; no resuelven por sí mismas la queratitis por levaduras, la infección de una córnea trasplantada ni la endoftalmitis. Tampoco permiten convertir la rapidez de reepitelización en sustituto universal de recuperación visual.[3]
La anfotericina B conserva un papel importante frente a Candida, incluida la enfermedad intraocular en situaciones seleccionadas. La guía mundial de candidiasis de 2025 contempla tratamiento local con polienos o azoles para la queratitis, y anfotericina B liposomal sistémica como alternativa en candidiasis ocular por aislamientos resistentes a azoles. Estas recomendaciones no implican que todas las formulaciones alcancen la misma concentración corneal o vítrea.[4]
Debe distinguirse anfotericina B desoxicolato de las presentaciones lipídicas. La ficha española de AmBisome advierte expresamente que no es intercambiable con otros medicamentos que contienen anfotericina B. Su presentación autorizada es para perfusión intravenosa; utilizar una preparación oftálmica requiere identificar exactamente la formulación, su concentración final y el procedimiento farmacéutico validado. La designación «liposomal» no autoriza a sustituir miligramo por miligramo una preparación descrita en un protocolo diferente.[2]
Las nuevas formulaciones buscan aumentar exposición y tolerabilidad. Un estudio aleatorizó 45 ojos a tres preparaciones tópicas de anfotericina B liposomal al 0,1%: gel y dos tipos de gotas. El gel produjo menos escozor; no se demostraron diferencias en agudeza visual final. Hubo ocho fracasos, seis de los cuales precisaron queratoplastia. Al carecer de un grupo tratado con natamicina o anfotericina convencional, el estudio informa sobre esas formulaciones concretas, no sobre superioridad de toda la clase liposomal. Sus resultados tampoco validan automáticamente otra marca o vehículo.[5]
La natamicina soluble ofrece otra vía de innovación. En un ensayo de 60 ojos con queratitis leve o moderada, Natasol al 1% se comparó con natamicina al 5% y con natamicina más voriconazol. El resumen publicado describe reepitelización más rápida con la formulación soluble y mejoría visual comparable entre grupos. Es una señal interesante de optimización farmacéutica; su pequeño tamaño y la información disponible no permiten concluir superioridad general ni recomendar la sustitución de la suspensión estándar en todas las situaciones. Un porcentaje menor puede corresponder a una formulación con propiedades diferentes: la concentración nominal no mide por sí sola la exposición eficaz.[6]
16.2. Azoles
Sección titulada «16.2. Azoles»Los azoles interfieren con la síntesis de ergosterol. Fluconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol son triazoles, aunque sus espectros y perfiles farmacocinéticos difieren. La elección no debe basarse únicamente en que un compuesto sea más reciente. En la candidiasis ocular, la guía de 2025 recomienda fluconazol o voriconazol para aislamientos susceptibles; la selección depende también del compartimento afectado, las interacciones, la absorción y la tolerancia. Estas recomendaciones no convierten fluconazol en un sustituto empírico de natamicina para cualquier queratitis filamentosa.[4,7]
La penetración ayuda a comprender esta distinción. La guía IDSA recoge concentraciones vítreas humanas de fluconazol próximas al 70% de las séricas y de voriconazol alrededor del 40%. Son datos farmacocinéticos, no umbrales universales de curación. La actividad frente al aislamiento, la integridad de las barreras y la evolución temporal de la infección siguen siendo determinantes. Una concentración plasmática satisfactoria no asegura esterilización de un absceso vítreo, y una buena biodisponibilidad oral no elimina la necesidad de tratamiento local cuando existe amenaza macular o vitritis.[7]
Voriconazol ilustra la diferencia entre plausibilidad y beneficio clínico. Su penetración y actividad de laboratorio justificaron compararlo con natamicina, pero MUTT I no respaldó su uso tópico en monoterapia como opción preferente en la población estudiada. MUTT II evaluó otra pregunta: añadir voriconazol oral a tratamiento tópico en queratitis filamentosa grave. En 240 participantes no se redujo significativamente la perforación o necesidad de queratoplastia a tres meses: razón de riesgos de 0,82, con intervalo de confianza de 0,57 a 1,18. Se registraron más acontecimientos adversos con tratamiento oral.[3,8]
El segundo ensayo tampoco permite afirmar que el tratamiento sistémico carezca de utilidad en cualquier infección fúngica ocular. Estudió úlceras corneales concretas, no todas las formas de escleritis o endoftalmitis. Durante su desarrollo se añadió natamicina tópica al protocolo tras conocerse MUTT I; los primeros participantes no recibieron desde el comienzo esa misma combinación. La señal favorable en el subgrupo Fusarium no mantuvo significación después del ajuste por comparaciones múltiples en el análisis principal. Es insuficiente para convertir voriconazol oral en acompañante rutinario de cualquier queratitis fusárica.[8]
La ficha europea de VFEND describe elevada biodisponibilidad oral, farmacocinética no lineal e interacciones mediadas por enzimas del citocromo P450. Aumentar la dosis puede producir cambios de exposición difíciles de anticipar, especialmente con enfermedad hepática o medicación concomitante. La forma intravenosa contiene el excipiente SBECD, que se acumula cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 mL/min. En ese contexto se prefiere la vía oral salvo que la valoración clínica justifique la intravenosa; no debe transformarse esta precaución de la formulación en una prohibición indiscriminada de voriconazol oral.[9]
Posaconazol tópico constituye una alternativa de rescate prometedora. Una cohorte prospectiva comparó 35 ojos tratados con colirio al 1% con otros 35 que continuaron tratamiento convencional. Se observaron resultados de cicatrización similares y cinco frente a siete queratoplastias, respectivamente. La asignación dependió de aceptar o rechazar el tratamiento experimental: no fue aleatoria. Además, las pautas del grupo convencional fueron heterogéneas. La experiencia apoya viabilidad y posible utilidad en casos refractarios; no establece equivalencia, superioridad ni una pauta universal. La fórmula preparada en el centro incluía vehículo y conservante específicos, que forman parte de la intervención.[10]
El desarrollo de azoles amplía las posibilidades de individualización, pero exige evitar extrapolaciones entre medicamentos y presentaciones. La guía de candidiasis no sitúa a todos los triazoles en el mismo nivel para enfermedad ocular. La selección de un agente de rescate debe justificarse por microbiología, exposición y situación clínica, y revisarse si el ojo continúa deteriorándose. La oportunidad de tratar infecciones antes intratables resulta más convincente cuando se presenta junto con la calidad real de la evidencia.[4]
16.3. Equinocandinas y otras opciones
Sección titulada «16.3. Equinocandinas y otras opciones»Las equinocandinas inhiben la síntesis de β-1,3-D-glucano de la pared fúngica. Caspofungina, micafungina y anidulafungina son medicamentos relevantes para la candidiasis invasiva, pero su eficacia sistémica no garantiza exposición intraocular suficiente. La penetración vítrea de las formulaciones sistémicas es limitada. Esta diferencia importa cuando un paciente con candidemia presenta lesiones oculares mientras recibe un tratamiento que controla correctamente la infección sanguínea.[7]
La guía mundial de 2025 introduce una distinción útil: recomienda evitar equinocandinas como tratamiento de endoftalmitis candidiásica por sus limitaciones farmacocinéticas, aunque permite considerarlas en determinados casos de coriorretinitis bien localizada y asintomática por microorganismos susceptibles. Esta excepción no se extiende a vitritis o amenaza macular. El diagnóstico anatómico debe preceder a la decisión farmacológica; «afectación ocular por Candida» no es una categoría suficientemente precisa para elegir el fármaco.[4]
La administración tópica de caspofungina explora un problema diferente. Un ensayo piloto doble enmascarado de 2025 comparó caspofungina al 0,5% con voriconazol al 1% en 34 pacientes. Aunque los autores propusieron una eficacia comparable, el tamaño fue pequeño, existieron desequilibrios basales y no se estableció un margen de no inferioridad. Tampoco hubo un grupo con natamicina. La diferencia visual sin ajustar favoreció a voriconazol y dejó de ser significativa tras el ajuste; ese cambio no demuestra equivalencia. Los resultados en Fusarium aconsejan especial prudencia y no desplazan la evidencia más sólida de natamicina.[11]
Esta investigación tiene valor porque demuestra que pueden estudiarse nuevas preparaciones y recoger datos comparativos de tolerabilidad y respuesta. Su siguiente exigencia es metodológica: definir una población concreta, emplear un comparador pertinente y dimensionar el estudio para detectar diferencias relevantes. En rescate, la resolución después de varias intervenciones tampoco permite atribuir todo el efecto al último medicamento añadido. El progreso debe medirse por preservación ocular, recuperación funcional y reducción de procedimientos, además de por reepitelización.[10,11]
La flucitosina ocupa un lugar distinto. Es un antimetabolito con buena penetración ocular y eliminación renal, que puede asociarse a anfotericina B en determinadas infecciones por Candida. Su empleo aislado favorece la selección de resistencia; la guía IDSA la contempla como parte de una combinación en circunstancias seleccionadas. La acumulación aumenta el riesgo de toxicidad hematológica y hepática, por lo que se necesitan ajuste a función renal, hemograma y monitorización apropiada. No debe confundirse una dosis recomendada para infección del sistema nervioso central con la pauta de una indicación ocular.[7]
También es necesario evaluar las alternativas económicas con el mismo rigor que las moléculas nuevas. Un ensayo de 354 participantes en Nepal comparó clorhexidina al 0,2% con natamicina al 5%. No confirmó la no inferioridad de clorhexidina: la agudeza visual y otros resultados favorecieron a natamicina. El estudio se detuvo anticipadamente y el análisis visual principal excluyó infecciones mixtas, circunstancias relevantes para interpretarlo. El coste o la disponibilidad pueden condicionar decisiones asistenciales, pero no permiten presentar clorhexidina como equivalente demostrado frente a queratitis filamentosa. Su papel en otras infecciones se desarrolla en el capítulo de antisépticos y antiparasitarios.[12]
16.4. Vías tópica, local y sistémica
Sección titulada «16.4. Vías tópica, local y sistémica»La vía de administración responde al lugar de infección. El tratamiento tópico proporciona exposición elevada en superficie, pero encuentra barreras para alcanzar estroma profundo y cámara anterior. La vía sistémica permite tratar focos extraoculares y acceder a tejidos vascularizados, aunque no todos los fármacos atraviesan adecuadamente las barreras oculares. La administración intravítrea evita parte de esa limitación a costa de un procedimiento invasivo y de una ventana de seguridad estrecha. Estas vías pueden complementarse; no son grados intercambiables de intensidad.[4,7]
Las guías aportan una orientación clínica indispensable cuando los ensayos son escasos. Sin embargo, una recomendación fuerte puede apoyarse en evidencia de calidad baja, como ocurre en varios apartados oculares de IDSA. La gravedad de no tratar y la experiencia acumulada explican parte de esa fuerza; no significan que todas las dosis y combinaciones hayan sido comparadas en ensayos amplios. La guía mundial de 2025 actualiza el marco mediante revisión de evidencia y consenso. Aplicarla exige distinguir la recomendación principal, las excepciones y las características del paciente, además de considerar conjuntamente el control del foco infeccioso y la necesidad de cirugía.[4,7]
En la queratitis, la fase inicial suele requerir instilaciones frecuentes y ajustes posteriores según respuesta. Las pautas publicadas varían entre ensayos y no deben combinarse para construir un régimen inexistente. Importan la capacidad del paciente para cumplirlo, el volumen disponible, la reposición de frascos y las instrucciones de conservación. La ficha de Natacyn, por ejemplo, especifica agitación y conservación propias de su suspensión. Esas condiciones no se transfieren a un colirio de voriconazol o posaconazol preparado por otro procedimiento. Tampoco puede interpretarse un plazo de reevaluación farmacológica como autorización para esperar ante progresión rápida.[1,3,10]
La administración intrastromal busca aumentar la concentración alrededor de un infiltrado profundo, pero su atractivo farmacológico necesita comparación clínica. En un ensayo de 40 ojos con queratitis refractaria, añadir voriconazol tópico a natamicina produjo mejor resultado visual que añadir voriconazol intrastromal. Por tanto, el hecho de depositar el medicamento más cerca del microorganismo no demuestra que la inyección sea preferible.[13]
MALIN estudió directamente si añadir voriconazol intrastromal mejoraba el tratamiento inicial con natamicina. Aleatorizó 70 pacientes y no demostró beneficio en curación microbiológica ni en los principales resultados clínicos. Se dimensionó para el desenlace microbiológico, con capacidad limitada para valorar cada especie y eventos menos frecuentes. El resultado desaconseja asumir que la inyección aporta beneficio rutinario, aunque no resuelve todos los escenarios de rescate. Su diseño distingue esta pregunta de comparar dos tratamientos añadidos en ojos que ya han fracasado con terapia previa.[14]
Otro ensayo comparó tres inyecciones intrastromales en 60 ojos refractarios, manteniendo natamicina tópica en todos: voriconazol, anfotericina B y una formulación soluble de natamicina. Las tasas de resolución fueron elevadas, pero no hubo un grupo sin inyección. El trabajo no establece cuánto beneficio añadió el procedimiento al tratamiento tópico ni prueba equivalencia entre alternativas. La natamicina utilizada era una preparación específica, no la suspensión comercial al 5%; uno de los autores declaró una patente relacionada. Estas precisiones son necesarias para valorar tanto su interés como su reproducibilidad.[15]
En candidiasis intraocular, la extensión a mácula y vítreo modifica la urgencia de alcanzar exposición local. La guía IDSA describe anfotericina B desoxicolato de 5–10 microgramos en 0,1 mL o voriconazol 100 microgramos en 0,1 mL por vía intravítrea en situaciones indicadas. Son dosis especializadas que exigen preparación estéril y comprobación independiente de medicamento, concentración, volumen y vía. Los microgramos no deben confundirse con miligramos, y estas dosis no se extrapolan a una inyección intrastromal o intracameral. La necesidad de repetición depende de respuesta, cirugía y farmacocinética, no de una frecuencia única para todos los ojos.[7]
La limitación de exposición persiste incluso con formulaciones sistémicas avanzadas. En una pequeña serie de siete ojos de cinco pacientes, la anfotericina B liposomal intravenosa alcanzó concentraciones bajas en humor acuoso y vítreo. La elevada concentración observada en una muestra corneal no demostró exposición suficiente en el segmento posterior. Estos datos apoyan valorar tratamiento local cuando corresponda; no anulan el papel sistémico que la guía de 2025 atribuye a la formulación liposomal en determinados aislamientos resistentes.[4,16]
La duración también depende de la anatomía. La guía mundial mantiene habitualmente cuatro a seis semanas para endoftalmitis candidiásica y para formas sintomáticas o con afectación macular. Contempla tratamientos más breves en situaciones muy seleccionadas de coriorretinitis localizada y asintomática, con respuesta de la candidemia y ausencia de otros focos profundos. Esa excepción requiere valoración conjunta y no constituye una regla de dos semanas para toda candidiasis ocular. El seguimiento oftalmológico y el control sistémico deben evolucionar de forma coordinada.[4]
16.5. Susceptibilidad, combinaciones y toxicidad
Sección titulada «16.5. Susceptibilidad, combinaciones y toxicidad»La concentración mínima inhibitoria —CMI— es una medida de laboratorio que necesita contexto. La identificación del hongo, el método analítico y la existencia de puntos de corte adecuados condicionan su interpretación. Una concentración elevada en el frasco no equivale a la concentración libre mantenida en el tejido. En el análisis de MUTT I con valores de CMI en 221 pacientes, una CMI mayor para natamicina se asoció con más cicatriz y perforación entre pacientes tratados con ese fármaco; para voriconazol no se observó una asociación equivalente con los desenlaces estudiados. La CMI puede aportar información pronóstica sin determinar por sí sola la elección.[17]
La vigilancia temporal es igualmente necesaria. Un análisis posterior de tres ensayos en el sur de India encontró cambios de susceptibilidad entre 2010 y 2018, con patrones diferentes según especie y medicamento. Fue un análisis de muestras disponibles de poblaciones seleccionadas, no una estimación de resistencia ocular en España. Su utilidad consiste en justificar vigilancia microbiológica y revisión de tratamientos empíricos, evitando tanto asumir sensibilidad permanente como trasladar porcentajes de una región a otra.[18]
La combinación de antifúngicos debe responder a una hipótesis clínica concreta. En un ensayo publicado en 2025, 108 participantes fueron asignados a natamicina más voriconazol tópico o natamicina más placebo. Entre los 94 que completaron seguimiento, la resolución fue del 79,2% frente al 76,1%, con un intervalo para la diferencia absoluta que incluía tanto perjuicio como beneficio. No se demostró mejoría con la combinación. El resumen especifica además que todos recibieron ketoconazol oral: la palabra «monoterapia» del título se refiere al componente tópico, no a ausencia de otro antifúngico.[19]
Este detalle afecta a la aplicabilidad europea. El ketoconazol oral para infecciones fúngicas fue objeto de suspensión en la Unión Europea por hepatotoxicidad, confirmada por decisión de la Comisión Europea en 2013. Que figure en un ensayo realizado en otro entorno no lo convierte en acompañante apropiado para una pauta española. Del mismo modo, una combinación con resultados aparentemente favorables en un caso individual no demuestra sinergia; esta requiere distinguir interacción microbiológica, exposición y efecto clínico.[19,20]
La toxicidad local puede dificultar la lectura de la respuesta. Un defecto epitelial persistente puede coexistir con infección activa, inflamación, alteración trófica y exposición acumulada a fármacos o conservantes. La decisión no consiste simplemente en intensificar o retirar todos los colirios: exige reevaluar infiltrado, profundidad, microbiología, formulación y evolución. Las diferencias de tolerabilidad observadas entre preparaciones de anfotericina B muestran que el vehículo es parte del tratamiento. Una mejor comodidad inicial, por sí sola, no demuestra mayor eficacia antimicrobiana.[5]
La vigilancia sistémica debe adaptarse al medicamento. Anfotericina B requiere seguimiento renal y electrolítico, también en su forma liposomal. Con voriconazol deben revisarse función hepática, interacciones y factores que prolongan QT; su ficha recomienda monitorización hepática estrecha al inicio, reducible después si permanece estable. Los síntomas visuales pueden ser transitorios, pero no deben trivializarse cuando persisten o se acompañan de otros hallazgos. La fototoxicidad y el riesgo cutáneo asociado a exposición prolongada justifican protección solar y evaluación específica. La concentración plasmática puede ayudar a ajustar triazoles cuando existen problemas de absorción, interacciones, toxicidad o fracaso, sin sustituir la valoración ocular.[2,4,9]