Capítulo 23. Inmunomoduladores convencionales
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23.1. Antimetabolitos
Sección titulada «23.1. Antimetabolitos»La inmunomodulación sistémica tiene sentido cuando la enfermedad amenaza la visión, recae al reducir corticosteroides o exige una exposición que resulta inaceptable para el paciente. El objetivo combina inactividad inflamatoria, conservación funcional y reducción del daño terapéutico. No basta con disminuir células en una visita si persisten vasculitis, edema o nuevas lesiones. FOCUS sitúa la elección dentro de una evaluación que comprende diagnóstico, intensidad, tratamientos previos, seguridad y comunicación entre especialistas. Es un consenso informado por evidencia, no una demostración de que todos los fármacos sirvan por igual para cualquier uveítis.[1]
Los antimetabolitos más empleados son metotrexato, micofenolato mofetilo y azatioprina. Actúan sobre procesos necesarios para la respuesta inmunitaria y suelen necesitar semanas o meses para expresar su efecto completo. Esta latencia explica la asociación inicial con corticosteroides cuando hay inflamación activa relevante. El tratamiento puente debe tener un plan de reducción ligado a la respuesta: prolongarlo sin reevaluación puede ocultar que el inmunomodulador no controla realmente la enfermedad. Tampoco debe declararse fracaso tras unos pocos días de exposición.[2]
Metotrexato es un antagonista del metabolismo del folato cuyo efecto a dosis bajas en enfermedades inflamatorias no se explica solamente por inhibición de la proliferación celular. La prescripción exige una distinción de seguridad absoluta: en estas indicaciones se administra una vez por semana. Deben constar el día acordado, la dosis en miligramos y el número de comprimidos de la presentación concreta. La toma diaria accidental puede producir toxicidad mortal. La ficha española de Metotrexato Semanal Cipla incluye enfermedades reumatológicas y psoriasis, pero no uveítis; la utilización ocular necesita reconocer esta diferencia regulatoria.[3]
El ácido fólico forma parte del manejo para reducir toxicidad. La guía BSR de 2025 recomienda al menos 5 mg semanales en un día distinto al metotrexato; la pauta final se adapta al protocolo y a la tolerancia. Esta guía, publicada en volumen de 2026, procede de reumatología británica y aporta criterios de seguridad, sin sustituir la ficha española. Náuseas, alteraciones hepáticas, citopenias y síntomas respiratorios requieren una evaluación dirigida. La insuficiencia renal puede aumentar exposición: la ficha consultada contempla reducción con aclaramiento de creatinina de 30–59 mL/min y contraindicación por debajo de 30 mL/min. No debe renovarse una pauta estable sin revisar cambios de función renal.[3,4]
Micofenolato mofetilo es un profármaco del ácido micofenólico, inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa. La interferencia con la síntesis de guanosina afecta especialmente a la proliferación de linfocitos. Su empleo en uveítis se apoya en estudios clínicos, mientras que CellCept tiene indicaciones de prevención del rechazo de trasplante. La diarrea y otros efectos digestivos pueden limitar la dosis; también importan leucopenia, infecciones y riesgo reproductivo. Una aparente falta de eficacia obliga a comprobar adherencia y tolerancia antes de interpretar que la diana farmacológica no es pertinente.[5]
FAST comparó metotrexato oral, hasta 25 mg semanales, con micofenolato mofetilo, hasta 3 g diarios, en 216 pacientes con uveítis intermedia, posterior o panuveítis no infecciosa. A los seis meses, entre los evaluados, el éxito fue del 66,7% y 57,1%, respectivamente. Exigía control inflamatorio, prednisona como máximo de 7,5 mg/día, tratamiento tópico limitado y ausencia de fracaso por seguridad o intolerancia. La diferencia de 9,5 puntos porcentuales tuvo un intervalo de confianza del 95% de −5,3 a 21,8: no demostró superioridad de micofenolato. El análisis de no inferioridad previsto, con margen de diez puntos, apoyó metotrexato. Los subgrupos anatómicos son orientadores, pero no bastan para establecer una regla rígida de selección. La pérdida del seguimiento a seis meses afectó aproximadamente al 10%, y la composición diagnóstica y geográfica condiciona la generalización.[6]
Las dosis de FAST describen un ensayo con escalada y seguimiento; no son una instrucción de inicio idéntica para cualquier persona. La elección considera función hepática y renal, tolerancia digestiva, comorbilidad, posibilidad de embarazo y experiencia previa. El resultado del ensayo también ayuda a interpretar comparaciones retrospectivas antiguas: las diferencias entre pacientes, dosis y criterios de éxito pueden producir una aparente jerarquía que no se reproduce al aleatorizar. La decisión debe revisarse cuando una pauta correctamente administrada no permite reducir corticosteroides o mantener inactividad.[3–6]
Azatioprina se transforma en metabolitos de tiopurinas que interfieren con la síntesis de purinas y los ácidos nucleicos. La ficha de Imurel contempla enfermedades inmunitarias y trasplante, sin recoger expresamente la uveítis. Su inicio de acción es gradual. En la cohorte SITE, 145 pacientes con diversas inflamaciones oculares recibieron azatioprina; aproximadamente el 62% alcanzó inactividad sostenida durante al menos 28 días en el primer año, y el 47% control con prednisona de 10 mg/día o menos. El diseño retrospectivo y la mezcla de uveítis, penfigoide y escleritis impiden atribuir esos porcentajes a un diagnóstico concreto o compararlos directamente con FAST.[7,8]
La farmacogenética permite anticipar parte de la mielotoxicidad de azatioprina. TPMT y NUDT15 modifican la tolerancia a tiopurinas; un fenotipo de metabolizador intermedio puede requerir reducción inicial, y en metabolizadores pobres la guía CPIC favorece alternativas no tiopurínicas para enfermedades no malignas. La actualización denominada «2025», publicada en 2026, integra ambos genes y contempla alteraciones combinadas. Su corrección de abril de 2026 modifica asignaciones de fenotipo y ejemplos de alelos: es necesario interpretar el informe con documentación actualizada. El resultado genético orienta el comienzo, pero no excluye citopenias, hepatotoxicidad ni otras reacciones, y nunca reemplaza el hemograma.[9,10]
La interacción con alopurinol merece una comprobación expresa. La ficha de Imurel exige reducir azatioprina al 25% de la dosis habitual cuando se asocia a determinados inhibidores de xantina oxidasa, entre ellos alopurinol. Esto requiere planificación especializada y vigilancia, no un ajuste informal por el paciente. Una nueva prescripción para hiperuricemia puede alterar profundamente la seguridad de un tratamiento ocular que llevaba meses estable. La conciliación de medicamentos debe repetirse durante el seguimiento y abarcar lo prescrito por otros servicios.[7]
23.2. Inhibidores de calcineurina
Sección titulada «23.2. Inhibidores de calcineurina»Ciclosporina y tacrolimus reducen la activación de linfocitos T mediante inhibición de calcineurina y de la transcripción de citocinas. Su unión a proteínas intracelulares diferentes converge sobre una vía semejante, pero no convierte ambos fármacos en intercambiables. La elección depende de exposición, tolerancia y contexto clínico. La combinación de un antimetabolito con un inhibidor de calcineurina puede plantearse cuando un solo agente proporciona control insuficiente, siempre considerando la carga inmunosupresora conjunta.[2,11]
Sandimmun Neoral presenta una particularidad relevante en España: incluye uveítis endógena intermedia o posterior no infecciosa que amenaza la visión cuando el tratamiento convencional ha fracasado o resulta intolerable. También contempla uveítis de Behçet con ataques inflamatorios repetidos que afectan a retina, en pacientes sin manifestaciones neurológicas. Esta precisión evita describir toda inmunomodulación convencional ocular como uso fuera de ficha. La autorización de un producto tampoco resuelve por sí sola cuál es la mejor estrategia para cada fenotipo de Behçet, cuestión que debe integrar opciones biológicas y afectación sistémica.[11]
La ficha de Sandimmun Neoral propone inicialmente 5 mg/kg/día divididos en dos tomas para inducir remisión; en casos refractarios contempla incrementos transitorios hasta 7 mg/kg/día. El mantenimiento se reduce a la mínima dosis eficaz y no debe superar 5 mg/kg/día. Estas cifras corresponden a esa formulación y esa indicación. Antes del inicio deben existir al menos dos determinaciones de función renal. Descensos repetidos de filtrado superiores al 25% respecto al basal obligan a reducir dosis; un descenso mayor del 35% exige considerar una reducción adicional. Si la función renal no mejora tras un mes con dosis reducida, la ficha indica suspender.[11]
La comparación con el valor basal es fundamental: un deterioro relevante puede ocurrir aunque la creatinina permanezca dentro del intervalo de referencia del laboratorio. La vigilancia incluye presión arterial, función hepática, potasio, magnesio y lípidos. Los niveles sanguíneos pueden ayudar ante interacciones, toxicidad o respuesta inesperada, pero no reemplazan la valoración renal ni deben interpretarse trasladando sin más objetivos de trasplante. La revisión de dieta, tratamientos concomitantes y cambios de formulación forma parte del control de exposición.[11]
Tacrolimus ofrece una alternativa sistémica con evidencia ocular más limitada. Un ensayo aleatorizado pequeño de uveítis posterior e intermedia incluyó 37 pacientes y encontró respuestas del 68% con tacrolimus y del 67% con ciclosporina, con más efectos adversos en el grupo de ciclosporina. El tamaño no permite afirmar equivalencia universal ni descartar diferencias de seguridad poco frecuentes. Prograf está autorizado para trasplante, de modo que su utilización en uveítis requiere identificar el carácter fuera de ficha y aplicar seguimiento especializado, incluida monitorización de concentraciones cuando corresponda.[12,13]
Tacrolimus puede causar nefrotoxicidad, neurotoxicidad y trastornos metabólicos. Los inhibidores potentes de CYP3A4, como determinados azoles, macrólidos o ritonavir, pueden elevar rápidamente sus concentraciones. La suspensión de un fármaco que interacciona también altera la exposición y exige reevaluación. Las formulaciones de liberación inmediata y prolongada tienen pautas y perfiles distintos; los cambios no supervisados son peligrosos. La receta debe identificar la presentación exacta, evitando que una renovación administrativa introduzca una sustitución inadvertida.[13]
La elección entre un antimetabolito y un inhibidor de calcineurina enfrenta perfiles de riesgo diferentes. Una función renal vulnerable y una hipertensión mal controlada pueden hacer especialmente problemática la segunda familia; la hepatopatía, la citopenia o los problemas reproductivos condicionan otras opciones. No existe un fármaco convencional que evite toda vigilancia. La ventaja de disponer de varias familias consiste en adaptar el tratamiento a la persona y permitir asociaciones justificadas cuando la monoterapia es insuficiente, con responsabilidades de seguimiento claramente asignadas.[2,4,11,13]
23.3. Agentes alquilantes
Sección titulada «23.3. Agentes alquilantes»Ciclofosfamida y clorambucilo interfieren con el ADN y producen una inmunosupresión de mayor potencial tóxico. Su interés histórico reside en la posibilidad de inducir remisiones sin tratamiento en enfermedades graves; su utilización actual exige ponderar alternativas y daños acumulativos. La remisión farmacológica mantenida mientras se recibe un fármaco y la remisión después de retirarlo son desenlaces distintos. Un tratamiento capaz de conseguir esta última no necesariamente ofrece el mejor balance global.[2]
En SITE, ciclofosfamida se estudió retrospectivamente en 215 pacientes con inflamación ocular, entre los que predominaban penfigoide de membranas mucosas, escleritis y uveítis. El control completo se alcanzó aproximadamente en el 49% a seis meses y en el 76% a doce meses; alrededor de un tercio suspendió por efectos adversos durante el primer año. El efecto observado es clínicamente relevante, pero la ausencia de aleatorización, la selección de casos graves y las diferencias de diagnóstico limitan la extrapolación. Los porcentajes de remisión no deben utilizarse como promesa individual.[14]
El contexto regulatorio español exige especial atención. La ficha de Genoxal intravenoso incluye determinadas enfermedades autoinmunes graves, además de indicaciones oncológicas y de trasplante. Al mismo tiempo restringe el tratamiento de enfermedades no malignas a situaciones de inmunosupresión que amenazan la vida. Por tanto, no es correcto presentar una pauta de ciclofosfamida para inflamación ocular aislada como una indicación rutinaria autorizada. Su eventual consideración requiere una decisión excepcional, multidisciplinar y documentada, con revisión expresa de alternativas y de las condiciones de uso.[15]
La administración intravenosa exige instalaciones y profesionales capacitados para seguimiento hematológico, bioquímico y clínico. La elección entre pautas orales e intravenosas no depende solo de comodidad: cambia la exposición acumulada y el esquema de vigilancia. Los protocolos deben contemplar hidratación, protección urotelial cuando corresponda, riesgo infeccioso y evaluación de hematuria. Mesna reduce determinados riesgos uroteliales en regímenes que la requieren, pero no protege frente a mielosupresión, infertilidad ni todas las complicaciones tardías.[15]
La toxicidad gonadal debe discutirse antes del tratamiento, cuando todavía es posible valorar preservación de fertilidad. También deben considerarse infecciones graves, lesión vesical y neoplasias secundarias. Una mejoría ocular temprana no justifica prolongar indefinidamente un alquilante; la indicación debe incluir objetivo de inducción, reevaluaciones y una estrategia posterior. Las pautas históricas que buscaban leucopenia terapéutica no pueden copiarse como instrucciones generales de consulta sin el contexto de un protocolo especializado.[2,15]
Clorambucilo conserva interés como antecedente de inducción de remisión en determinadas uveítis muy graves. Una serie retrospectiva de 16 pacientes con oftalmía simpática tratados durante aproximadamente catorce semanas describió control inflamatorio en todos y recaída en una cuarta parte durante seguimiento prolongado. Se notificó un sarcoma de Kaposi conjuntival. La selección de pacientes, el pequeño tamaño y la ausencia de comparador impiden convertir estos resultados en una recomendación temprana general. Leukeran tiene indicaciones hematológicas, no una indicación ocular autorizada, y su toxicidad medular y reproductiva requiere supervisión experta.[16,17]
La seguridad a largo plazo merece una lectura que distinga incidencia y mortalidad. Una actualización de SITE analizó 15.938 pacientes y no encontró aumentos estadísticamente significativos de mortalidad global o por cáncer asociados a las clases estudiadas tras el ajuste. Es información tranquilizadora para la inmunomodulación utilizada con indicación y vigilancia, pero no demuestra ausencia de cáncer incidente ni neutraliza las advertencias específicas de los alquilantes. El diseño observacional tampoco garantiza detectar cada riesgo raro o cada patrón de exposición acumulativa.[15,17,18]
23.4. Administración tópica y sistémica
Sección titulada «23.4. Administración tópica y sistémica»La misma molécula puede tener aplicaciones muy diferentes según la vía. La ciclosporina tópica interviene sobre inflamación de superficie ocular; la exposición sistémica permite tratar procesos intraoculares o extraoculares seleccionados. El beneficio de un colirio en queratitis no acredita que controle una panuveítis. De igual manera, disponer de datos sistémicos no valida automáticamente una preparación magistral ocular. La formulación, el vehículo, la estabilidad y la tolerabilidad deben considerarse parte de la intervención.[11,19]
Ikervis contiene ciclosporina 1 mg/mL, equivalente al 0,1%, en emulsión, y se indica para queratitis grave en adultos con enfermedad de ojo seco que no mejora con lágrimas artificiales. La pauta es una gota al acostarse; se requiere reevaluar la respuesta al menos cada seis meses. Su ficha ilustra por qué conviene separar signos y síntomas: en SANSIKA no hubo diferencia significativa en el criterio principal combinado de mejoría de tinción corneal y síntomas, aunque la tinción corneal sí mejoró frente al vehículo. La indicación no permite prometer alivio sintomático uniforme ni asumir que toda molestia persistente representa inflamación insuficientemente tratada.[19]
Verkazia también contiene ciclosporina 1 mg/mL en emulsión, pero su ficha española contempla queratoconjuntivitis vernal grave desde los cuatro años y en adolescentes, con cuatro administraciones diarias durante la temporada. La continuidad o reducción posterior depende de la persistencia y control de la enfermedad. La concentración compartida con Ikervis no autoriza intercambiar indicación y frecuencia. Deben seguirse las instrucciones del producto concreto y su población estudiada.[20]
VEKTIS aleatorizó a 169 pacientes pediátricos con enfermedad vernal y queratitis graves a dos pautas de ciclosporina o vehículo durante cuatro meses. Ambas pautas activas mejoraron el criterio compuesto, impulsado sobre todo por la tinción corneal; la pauta de cuatro veces al día también mostró ventajas en síntomas y calidad de vida. No se demostró una diferencia en ulceración. El rescate con dexametasona estaba permitido, y el vehículo podía aportar beneficio de superficie. Estos detalles sostienen su valor como tratamiento ahorrador y de control, sin convertirlo en garantía de que nunca se necesitará rescate corticosteroideo.[21]
Tacrolimus tópico dispone de evidencia en alergia ocular grave. Un ensayo doble ciego de 56 pacientes evaluó suspensión oftálmica al 0,1% dos veces al día durante cuatro semanas y encontró mejoría de signos frente a placebo; la irritación local fue el efecto adverso más frecuente. La duración y tamaño del estudio no permiten cerrar la seguridad de años de exposición. Es esencial conservar la identidad de la intervención: una suspensión oftálmica investigada no equivale a cualquier pomada o colirio con el mismo porcentaje.[22]
Protopic es una pomada dermatológica cuya ficha indica evitar contacto con ojos y mucosas. No debe presentarse como una formulación oftálmica autorizada ni transferirse a ella sin explicación el resultado del ensayo de suspensión. La preparación magistral ocular exige una fórmula validada, condiciones adecuadas de elaboración, estabilidad y dispensación; su pertinencia se evalúa para cada indicación. Cuando el problema se limita a piel palpebral, la localización tratada y la técnica de aplicación deben quedar claras para prevenir instilación accidental.[23]
En tratamiento sistémico, una asociación puede perseguir control insuficiente con una sola familia, mientras que en superficie es habitual combinar medidas que actúan sobre componentes distintos. En ambos casos hay que especificar qué aporta cada intervención y cuándo se reevaluará. Introducir simultáneamente varios cambios sin documentar la actividad basal dificulta atribuir respuesta o toxicidad. La farmacología proporciona opciones, pero el seguimiento permite saber cuáles están aportando beneficio al paciente.[1,2]
23.5. Evaluación previa, seguimiento y retirada
Sección titulada «23.5. Evaluación previa, seguimiento y retirada»La evaluación inicial debe confirmar que la inflamación susceptible de inmunomodulación no corresponde a una infección activa o a un proceso que imita uveítis. Debe documentar distribución anatómica, actividad, complicaciones, agudeza visual y pruebas de imagen pertinentes. La situación basal permite después distinguir daño irreversible de actividad tratable y valorar el efecto ahorrador de corticosteroides. Cuando coexiste enfermedad sistémica, la elección y la vigilancia deben acordarse entre los servicios implicados.[1]
Antes de iniciar tratamiento se revisan hemograma, función renal y hepática, antecedentes infecciosos, vacunas, medicación concomitante y planes reproductivos. La guía BSR recomienda cribado de hepatitis B, hepatitis C y VIH en adultos antes de los fármacos convencionales que contempla, con excepciones específicas, y evaluación de tuberculosis según riesgo. La extensión del estudio depende también del diagnóstico ocular y del tratamiento previsto. Las vacunas vivas requieren valoración de la inmunosupresión total; no basta con considerar un medicamento aislado. El calendario de seguimiento debe ajustarse a la ficha española y a protocolos locales.[4]
Una recomendación general de monitorización no debe suavizar una exigencia específica. BSR propone, para pacientes de bajo riesgo, analítica a las dos semanas y después mensual durante los primeros tres a seis meses; los inhibidores de calcineurina necesitan un esquema inicial más estrecho. Sin embargo, Imurel recomienda hemogramas semanales durante las primeras ocho semanas, y CellCept semanalmente el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero, y mensualmente el resto del primer año. Estas diferencias deben resolverse al prescribir, dejando una pauta explícita y un profesional responsable de revisar resultados.[4,5,7]
La vigilancia integra cifras y síntomas. Fiebre, hematomas, úlceras orales, disnea o deterioro general requieren contacto clínico y evaluación proporcionada. Las tendencias del hemograma, transaminasas y filtrado pueden ser relevantes antes de cruzar un umbral extremo. Un aumento de dosis, deshidratación, infección o nuevo fármaco puede exigir adelantar controles. Con metotrexato debe revisarse especialmente la asociación con trimetoprima-sulfametoxazol por toxicidad hematológica; con tacrolimus, las interacciones que modifican CYP3A4. La comunicación entre prescriptores evita que una receta ajena al ojo desestabilice el tratamiento.[3,4,13]
La prevención reproductiva es parte del tratamiento, no una nota al final de la receta. Micofenolato tiene un riesgo teratogénico importante y exige las medidas de prevención de embarazo de su ficha; en mujeres en edad fértil, la anticoncepción se mantiene durante el tratamiento y seis semanas después. Metotrexato también requiere excluir embarazo y cumplir los periodos anticonceptivos establecidos en su información de producto. Una gestación deseada debe planificarse con suficiente antelación para valorar una alternativa eficaz; suspender sin sustitución una inmunomodulación necesaria puede poner en riesgo el control ocular.[3,5]
La elección inicial también puede incorporar evidencia comparativa con biológicos. ADVISE aleatorizó a 227 pacientes con uveítis intermedia, posterior o panuveítis a una estrategia con adalimumab o inmunosupresión convencional. A seis meses, el logro acumulado de control con prednisona de 7,5 mg/día o menos fue del 69% y 54%; a doce meses, 86% y 77%, sin diferencia estadísticamente significativa en este último punto. La retirada de corticosteroide oral fue más frecuente con adalimumab como resultado secundario. El ensayo era abierto, permitía escalada y asociaciones, y contabilizaba la consecución del objetivo; los porcentajes no describen necesariamente control continuo durante todo el año. Su lectura favorece valorar la rapidez de respuesta y las necesidades del paciente, sin reducir el resultado a una comparación de monoterapias fijas.[24]
La retirada de inmunomodulación debe separar toxicidad, ineficacia y remisión. Una reacción grave puede exigir interrupción inmediata y tratamiento específico; la ineficacia obliga a revisar diagnóstico, exposición y estrategia. En cambio, suspender por remisión requiere un periodo prolongado de inactividad y reducción gradual planificada. La referencia de alrededor de dos años de inactividad sin corticosteroide sistémico antes de intentar retirar un fármaco no alquilante procede de experiencia clínica y datos de enfermedades concretas; es una orientación, no una fecha automática para todas las uveítis. El seguimiento continúa después de suspender, porque la recaída puede aparecer tardíamente.[2]
El resultado deseable es una enfermedad controlada con la menor carga terapéutica que mantenga visión y calidad de vida. Para demostrarlo, cada revisión debe relacionar actividad ocular, dosis de corticosteroide, exposición al inmunomodulador, tolerancia y cumplimiento. Esta evaluación permite conservar un tratamiento convencional eficaz, modificarlo cuando su coste biológico aumenta o avanzar hacia terapias dirigidas cuando ofrecen una mejor oportunidad. La innovación aporta alternativas; una estrategia de seguimiento bien construida permite utilizarlas con criterio.[1,4,24]