Capítulo 10. Reacciones adversas, interacciones y farmacovigilancia
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Estado editorial: artículo redactado, pendiente del cierre bibliográfico de la referencia 9. No constituye todavía una entrega final verificada.
10.1. Causalidad y señales de seguridad
Sección titulada «10.1. Causalidad y señales de seguridad»La aparición de un síntoma después de iniciar un medicamento abre una pregunta causal. No la resuelve. Un acontecimiento adverso describe lo ocurrido durante una exposición; la sospecha de reacción adversa añade la posibilidad razonable de una relación con el fármaco. Una señal de seguridad integra información que sugiere una asociación nueva o un aspecto nuevo de una asociación conocida y merece evaluación. Según el módulo IX de buenas prácticas de farmacovigilancia de la EMA, incluso validar una señal significa que existen datos suficientes para investigarla, no que la causalidad haya quedado demostrada.[1]
En la consulta, esta distinción permite actuar con rapidez sin atribuir una certeza inexistente. Ante una pérdida visual tras una inyección, la prioridad es identificar y tratar una complicación potencialmente urgente. La investigación posterior deberá considerar infección, inflamación, lesión mecánica y evolución de la enfermedad, con independencia de cuál sea la primera impresión. La gravedad del cuadro determina la urgencia asistencial; la solidez de la atribución determina cómo se interpreta y comunica la relación con el producto. Ninguna de esas decisiones necesita esperar a que la otra esté completamente resuelta.
La evaluación comienza reconstruyendo una cronología utilizable: situación basal, fecha y vía de administración, ojo tratado, pauta real, inicio de síntomas, intervenciones y evolución. Conviene distinguir el momento en que el paciente notó el problema del momento en que se diagnosticó. También importa identificar cambios simultáneos, como una nueva medicación sistémica, una cirugía reciente o la sustitución de una presentación. Si varios tratamientos se modificaron a la vez, una mejoría posterior no permite asignar automáticamente la responsabilidad a uno de ellos. Es una limitación de la observación, no un motivo para descartar la sospecha.[1]
Los algoritmos de imputación ayudan a ordenar esa información, pero sus categorías no son probabilidades individuales calibradas. Théophile y colaboradores compararon tres métodos con el juicio consensuado de expertos sobre 59 pares medicamento-acontecimiento; los resultados dependían, entre otras cuestiones, de cómo se clasificaba la categoría «posible». El patrón de referencia seguía siendo un juicio clínico, no una prueba independiente de causalidad.[2] En oftalmología, una puntuación no debe sustituir la revisión de imágenes, el diagnóstico diferencial ni la consideración de la vía de exposición. Que falte una reexposición documentada tampoco convierte una sospecha plausible en irrelevante.
Retirar el agente y observar la evolución puede aportar información, aunque su interpretación depende de la permanencia del medicamento y de los tratamientos añadidos. Un depósito intraocular no desaparece porque se suspendan las siguientes dosis; una lesión estructural puede persistir después de eliminar el desencadenante. Por ello, la ausencia de recuperación inmediata no excluye una relación farmacológica. La reexposición deliberada carece de justificación si solo pretende aumentar la certeza diagnóstica a costa de repetir un daño importante. La historia natural, las exposiciones involuntarias previas y el conjunto de pruebas pueden ser suficientes para decidir.
La experiencia con brolucizumab ilustra cómo una señal poscomercialización puede obligar a reinterpretar datos ya disponibles. La revisión retrospectiva de HAWK y HARRIER identificó inflamación intraocular definida o probable en el 4,6 % de 1088 ojos tratados con brolucizumab; el 3,3 % presentó inflamación con vasculitis y el 2,1 %, además, oclusión vascular. Son proporciones de ojos de los ensayos, no riesgos por inyección. La revisión dependió de casos previamente comunicados e imágenes incompletas; conocía el tratamiento asignado y recibió apoyo de Novartis. No proporciona una comparación formal de seguridad entre productos ni una estimación universal aplicable a cualquier paciente.[3]
Ese aprendizaje desemboca en medidas concretas. La información europea de Beovu contraindica su administración con inflamación intraocular activa e indica suspender el tratamiento y atender prontamente los episodios inflamatorios, incluidos vasculitis u oclusión vascular. Pueden aparecer desde la primera administración y durante el tratamiento.[4] La secuencia docente es relevante: reconocer un patrón, caracterizarlo, contrastarlo y modificar la práctica. El desarrollo de medicamentos no termina al demostrar eficacia, y la vigilancia rigurosa permite conservar el beneficio terapéutico dentro de condiciones de uso mejor definidas.
10.2. Efectos sistémicos de tratamientos oculares
Sección titulada «10.2. Efectos sistémicos de tratamientos oculares»El término «colirio» describe una forma de administración, no una garantía de confinamiento al ojo. Una parte de la dosis puede alcanzar la circulación, y la susceptibilidad del paciente determina qué significado clínico tiene esa exposición. Timolol ofrece un ejemplo especialmente instructivo porque el efecto sistémico conserva el mecanismo buscado en otros contextos: bloqueo betaadrenérgico. La ficha técnica española de Timolol Sandoz recoge contraindicaciones respiratorias y cardiacas, entre ellas asma o antecedentes de asma, bradicardia sinusal y determinados trastornos de conducción.[5] Preguntar por estos antecedentes forma parte de seleccionar el fármaco, aunque otro profesional haya iniciado el tratamiento años antes.
La asociación con bradicardia no se limita a casos aislados. Una serie autocontrolada en una población australiana de edad avanzada encontró mayor incidencia de hospitalización entre los días 31 y 180 tras iniciar timolol: razón de tasas 1,93, con intervalo del 95 % de 1,30 a 2,87, según los resultados y la tabla del texto completo. El resumen contiene un intervalo inconsistente que no debe reproducirse. El diseño controla características individuales estables, pero utiliza dispensaciones como aproximación a la exposición y no elimina toda confusión cambiante.[6] No permite convertir ese cociente en una probabilidad absoluta para cualquier paciente ni concluir que el tratamiento prolongado sea inocuo porque otros intervalos no alcanzaran significación.
En el asma, la convergencia entre cambios funcionales y datos asistenciales fortalece la relevancia del riesgo. Morales y colaboradores combinaron un estudio poblacional con un metanálisis de ensayos: la exposición aguda a betabloqueantes oculares no selectivos produjo una reducción media del volumen espiratorio forzado en el primer segundo del 10,9 %. La exposición reciente también se asoció a exacerbaciones en la práctica clínica. Los estudios eran pequeños y heterogéneos, pero la señal fue consistente entre enfoques. La selectividad beta1 de betaxolol redujo algunos efectos y no suprimió toda repercusión respiratoria.[7] Por tanto, no debe utilizarse la palabra «selectivo» como sinónimo de ausencia de riesgo.
Estos hallazgos justifican una vigilancia dirigida, no una batería idéntica de pruebas para toda persona que recibe colirios. En un ejemplo clínico, la aparición de síncope, fatiga nueva o disnea obliga a incorporar los tratamientos oculares a la revisión farmacológica y a valorar la situación cardiovascular o respiratoria. El especialista debe comprobar si una combinación fija contiene timolol, aunque el paciente solo recuerde la marca. La instrucción de cerrar los párpados u ocluir la vía nasolagrimal durante dos minutos, recogida en la ficha técnica, reduce la absorción sistémica; no neutraliza una contraindicación.[5]
Los anti-VEGF intravítreos plantean una cuestión distinta. Su beneficio ocular convive con una preocupación plausible por efectos vasculares sistémicos, pero demostrar un exceso pequeño de acontecimientos infrecuentes exige muestras y seguimiento adecuados. El metanálisis de Ngo Ntjam y colaboradores reunió 74 ensayos y no encontró un aumento estadísticamente significativo de acontecimientos cardiovasculares mayores frente a controles. Detectó señales de mortalidad en el subgrupo con diabetes y de hemorragia no ocular, con evidencia limitada. La exclusión de pacientes cardiovasculares de riesgo, la heterogeneidad de notificación y el seguimiento medio de unos 16 meses restringen la extrapolación.[8] Un resultado global no significativo no demuestra que todos los perfiles de riesgo sean equivalentes.
La actualización publicada en PubMed en septiembre de 2026 añade una señal que merece seguimiento: el resumen del metanálisis de Balas y colaboradores informa de mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva con aflibercept frente a simulación en dos ensayos, con riesgo relativo 2,08 e intervalo del 95 % de 1,03 a 4,23. No detectó diferencias significativas entre agentes en las comparaciones consideradas. La señal procede de evidencia limitada; la búsqueda de esa revisión alcanzaba febrero de 2024, aunque se publicara en 2026.[9] El texto editorial y el DOI no han podido verificarse en esta edición en elaboración; la interpretación queda circunscrita al resumen identificado, sin convertirla en una recomendación de cambio entre fármacos.
La notificación espontánea aporta otra perspectiva. Un análisis de VigiBase identificó desproporción de comunicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares con anti-VEGF intravítreos.[10] Su denominador son notificaciones, no personas tratadas con seguimiento completo. El perfil de los pacientes, la antigüedad comercial, la atención mediática y los hábitos de notificación pueden modificar los cocientes entre productos. Estos datos ayudan a formular preguntas y priorizar estudios; no ofrecen una clasificación fiable de incidencia ni justifican inferir superioridad sistémica a partir de una menor frecuencia de comunicaciones.
La respuesta clínica debe conectar la necesidad visual, los antecedentes sistémicos y la incertidumbre relevante para la persona concreta. Cuando existe un acontecimiento cardiovascular reciente o una descompensación, la coordinación con el equipo responsable permite contextualizar el riesgo y planificar el seguimiento. Conviene documentar qué se sabe, qué no se sabe y por qué se elige la estrategia. Tampoco debe atribuirse al medicamento cualquier evento que aparezca en una población con riesgo basal elevado. La decisión equilibrada conserva tanto la posibilidad de daño farmacológico como la de perjuicio visual por interrumpir una terapia necesaria.[4,8-10]
10.3. Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
Sección titulada «10.3. Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas»Una interacción farmacocinética cambia la exposición; una interacción farmacodinámica modifica la respuesta conjunta sin requerir necesariamente un cambio de concentración. Esta distinción explica por qué dos combinaciones con un mismo colirio pueden necesitar razonamientos diferentes. La primera obliga a preguntar qué proceso de absorción, metabolismo o eliminación está implicado; la segunda, qué funciones fisiológicas convergen. En ambos casos deben revisarse dosis, duración, susceptibilidad individual y relevancia clínica. Enumerar interacciones posibles sin distinguir su mecanismo y respaldo genera alarmas difíciles de utilizar.
La inhibición de CYP2D6 muestra que una medicación sistémica puede aumentar la exposición a un tratamiento ocular. En un estudio cruzado de 12 voluntarios sanos, paroxetina aumentó el área bajo la curva plasmática de timolol aproximadamente 1,6 veces con gel al 0,1 % y 1,8 veces con solución al 0,5 %.[11] El experimento respalda el mecanismo y la posibilidad de repercusión cardiovascular, pero no estima la frecuencia de hospitalización en pacientes frágiles ni demuestra seguridad universal de una presentación. La ficha técnica española también advierte de la potenciación del bloqueo beta con inhibidores de CYP2D6, incluidos paroxetina y fluoxetina.[5]
La suma farmacodinámica es igualmente relevante. Un betabloqueante ocular puede coincidir con tratamientos que enlentecen la frecuencia cardiaca o la conducción. Una alerta informática debe conducir a revisar el tratamiento real, los síntomas y la necesidad de cada componente, no a cancelar automáticamente una prescripción necesaria. La ficha de timolol advierte de efectos aditivos con betabloqueantes sistémicos, determinados antagonistas del calcio, antiarrítmicos y glucósidos digitálicos.[5] La decisión compete a los prescriptores responsables, con especial atención a los cambios recientes que alteran un equilibrio previamente tolerado.
La absorción sistémica de corticosteroides oculares también puede adquirir relevancia cuando se reduce su metabolismo. La ficha de Maxidex señala el riesgo de síndrome de Cushing y supresión suprarrenal con inhibidores potentes de CYP3A4, como ritonavir o cobicistat. Recomienda evitar la asociación salvo que el beneficio justifique el riesgo y, en ese caso, vigilar sus efectos.[12] Aquí «tratamiento tópico» tampoco significa interacción despreciable. Si se sospecha supresión del eje suprarrenal tras una exposición intensa o prolongada, la retirada debe planificarse; una orden genérica de suspensión brusca puede añadir otro problema.
| Situación | Mecanismo que interesa comprobar | Decisión que debe quedar razonada |
|---|---|---|
| Timolol y un inhibidor potente de CYP2D6 | Aumento de exposición sistémica | Necesidad de ambos tratamientos, alternativas y vigilancia cardiovascular individual.[5,11] |
| Timolol y otro fármaco que enlentece el pulso o la conducción | Suma de efectos farmacodinámicos | Síntomas, antecedentes y coordinación entre prescriptores.[5] |
| Dexametasona ocular y ritonavir o cobicistat | Reducción del metabolismo del corticosteroide | Justificación de la asociación, duración y vigilancia de efectos sistémicos.[12] |
| Corticosteroide y antiinflamatorio no esteroideo tópicos | Posible interferencia conjunta con la cicatrización | Estado epitelial y factores de riesgo corneal; evitar asumir que más antiinflamación siempre mejora la recuperación.[12] |
La conciliación debe incorporar combinaciones fijas, medicamentos a demanda y tratamientos iniciados fuera del servicio. Un paciente puede entender que solo se le pregunta por «pastillas» y omitir varios colirios; otro puede utilizar simultáneamente el frasco antiguo y el nuevo tras un cambio de marca. Por eso resulta útil solicitar el nombre o una identificación inequívoca del producto, comprobar los principios activos y reconstruir la pauta administrada. La lista prescrita y la exposición real son objetos diferentes. Esta distinción también permite investigar errores sin atribuir de entrada incumplimiento al paciente.
Separar las instilaciones puede evitar problemas de administración, pero no elimina una interacción mediada por el metabolismo sistémico o por efectos sobre un mismo órgano. Tampoco debe extrapolarse a todos los productos un intervalo único entre gotas: la ficha de cada presentación puede establecer instrucciones específicas. El análisis de compatibilidad física, desarrollado en los capítulos de formulación y preparación, responde además a otra pregunta. Una mezcla puede ser físicamente estable y seguir siendo clínicamente inapropiada; dos medicamentos administrados por separado pueden interactuar después de absorberse.
10.4. Alergia, toxicidad y errores de medicación
Sección titulada «10.4. Alergia, toxicidad y errores de medicación»El ojo rojo durante un tratamiento no identifica por sí solo el mecanismo del problema. Puede reflejar la enfermedad inicial, una respuesta inmunológica al medicamento o a un componente, irritación por la formulación, exposición acumulada o una complicación diferente. Para separar estas posibilidades hay que integrar latencia, distribución de lesiones, síntomas, cambios de pauta y evolución. La etiqueta «alergia a colirios» es poco útil si no conserva qué producto se utilizó y qué manifestaciones aparecieron. También puede condicionar futuras decisiones de manera injustificada si agrupa bajo el mismo término ardor transitorio, conjuntivitis folicular y una reacción grave.
La brimonidina ilustra por qué la tolerancia inicial no excluye una reacción tardía. En una serie retrospectiva de 292 pacientes seleccionados por conjuntivitis folicular alérgica asociada a este fármaco, la mediana de aparición fue de 196 días. La selección incluía la desaparición de la reacción al retirarlo.[13] Estos datos describen la latencia entre quienes presentaron el problema; no estiman incidencia entre todas las personas expuestas. La ausencia de diferencias claras de latencia según presencia de cloruro de benzalconio tampoco demuestra que el conservante carezca de efectos sobre la superficie. La serie incluía presentaciones distintas, y una formulación sin ese conservante no equivale necesariamente a una formulación sin conservantes.
El valor práctico del diagnóstico está en decidir qué debe cambiar. Si se sospecha una reacción al principio activo, sustituirlo por otra marca con la misma molécula puede mantener la exposición relevante. Si predominan problemas de tolerancia a una formulación, la modificación del vehículo o de la carga de instilaciones requiere una justificación diferente. En ambos supuestos conviene registrar el fenotipo clínico y programar una revisión que permita comprobar la respuesta. La mejoría tras varias modificaciones simultáneas puede ser clínicamente satisfactoria y, aun así, dejar incierto qué componente fue responsable.
La toxicidad tampoco exige una alergia. Una respuesta farmacológica excesiva, una concentración errónea o una duración inadecuada pueden causar daño por mecanismos previsibles. En una córnea vulnerable, la recuperación epitelial y la integridad tisular forman parte de la evaluación, además del control inflamatorio. Los riesgos específicos de los corticosteroides, los antiinflamatorios no esteroideos y otros agentes se desarrollan en sus capítulos correspondientes. Aquí interesa reconocer una regla de razonamiento: que un síntoma persista no justifica aumentar automáticamente la dosis sin revisar si el propio tratamiento está contribuyendo al problema.
Los errores atraviesan la prescripción, la preparación, la dispensación y la administración. Una receta puede contener el medicamento correcto y seguir siendo ambigua respecto al ojo, la concentración, la frecuencia o la fecha de retirada. Una combinación fija puede duplicar un componente de otro frasco. Una transición asistencial puede dejar activas pautas que ya habían sido sustituidas. Estos ejemplos orientan dónde buscar el fallo y qué información debe verificarse. El análisis no se agota al identificar quién realizó la última acción; debe examinar por qué la organización permitió que una instrucción equivocada llegara al paciente.
La evaluación de soluciones también necesita resultados concretos. En un estudio antes-después de una consulta oftalmológica tailandesa, formularios preimpresos redujeron el conjunto de errores de prescripción del 32,9 % al 3,5 %. Sin embargo, la exactitud no mejoró significativamente y aumentaron ciertos problemas de ambigüedad. El estudio no fue aleatorizado y no demostró una reducción de lesiones en pacientes.[14] La conclusión útil es doble: estandarizar puede eliminar omisiones y problemas de legibilidad, pero cada nueva herramienta necesita revisión de los errores que introduce. «Digital» o «protocolizado» no son desenlaces de seguridad.
Una medida editorialmente razonable es diseñar comprobaciones proporcionales al riesgo. En las administraciones intraoculares, la identidad del paciente, lateralidad, medicamento, concentración, dosis, vía y condiciones de preparación deben ser inequívocas antes de actuar. Cuando hay una incidencia, deben conservarse los datos necesarios para reconstruirla y evaluar si afecta a otras unidades o pacientes. La revisión de errores detectados antes de producir daño permite corregir el proceso; la ausencia de lesión en ese caso no demuestra que el defecto sea inocuo. Los procedimientos de preparación y trazabilidad se detallan en el capítulo 7, para evitar convertir esta explicación transversal en una receta técnica incompleta.
10.5. Notificación y gestión de alertas
Sección titulada «10.5. Notificación y gestión de alertas»La atención al paciente y la notificación persiguen objetivos complementarios. La primera resuelve una necesidad inmediata; la segunda permite que la experiencia individual contribuya al conocimiento colectivo. En España, la AEMPS establece que los profesionales sanitarios deben notificar las sospechas de reacciones adversas. No exige demostrar previamente la causalidad. Su definición incluye los errores de medicación que ocasionan daño. Los casos se incorporan a FEDRA y se remiten a EudraVigilance, donde pueden contribuir a detectar señales.[15] Una sospecha razonada merece comunicarse aunque el riesgo figure ya en la ficha técnica.
La calidad de la información importa más que una conclusión causal rotunda. El Manual de uso de NotificaRAM de 2025 organiza el formulario profesional en datos del paciente, medicamentos, reacciones y notificador. Permite indicar si un medicamento se considera sospechoso, concomitante o implicado en una interacción, y recoger dosis, vía, fechas, lote, medidas tomadas y desenlace.[16] Esta estructura invita a describir lo ocurrido, no a completar huecos por suposición. Si una fecha o una concentración se desconocen, debe preservarse esa incertidumbre y ampliar la información cuando se disponga de ella.
En oftalmología resulta especialmente útil añadir lateralidad, situación visual basal, evolución funcional y hallazgos que caractericen la lesión. La secuencia entre administraciones y síntomas ayuda a distinguir una reacción inmediata de un proceso diferido. En un biológico, nombre y lote permiten una trazabilidad que el principio activo aislado no ofrece; la ficha de Beovu exige documentarlos.[4] En una preparación individualizada, farmacia puede aportar datos sobre elaboración, conservación y unidades relacionadas. Son propuestas de documentación clínica orientadas a que el caso sea evaluable, no requisitos idénticos para cualquier sospecha.
La gravedad regulatoria debe separarse de la intensidad del síntoma. El formulario contempla, entre otros criterios, peligro vital, hospitalización o prolongación del ingreso, incapacidad persistente o grave, anomalía congénita y fallecimiento, además de otras situaciones consideradas graves.[16] Un síntoma muy molesto puede no cumplir esos criterios; una lesión con pocos síntomas iniciales puede tener consecuencias importantes. En el ojo, la valoración no debe limitarse al dolor ni al aspecto externo: la pérdida funcional persistente y el riesgo para la visión forman parte de la relevancia clínica que debe describirse.
La notificación inicial puede hacerse con la información disponible y completarse después. El manual permite aportar seguimiento utilizando el identificador y la contraseña del caso, sin repetir toda la comunicación.[16] Esto facilita añadir evolución, pruebas o revisión diagnóstica y reduce el riesgo de generar duplicados. La comunicación debe seguir los canales institucionales y las normas de protección de datos; no requiere difundir historias identificables fuera de ellos. Del mismo modo, notificar no reemplaza la comunicación con el paciente ni asegura por sí solo que el tratamiento haya sido corregido en todos sus registros.
Cuando un error no causa daño, sigue siendo pertinente analizarlo en el sistema de seguridad del centro, aunque no constituya una reacción adversa con daño para ese formulario. Cuando sí produce daño, pueden coexistir la notificación farmacológica y el análisis del incidente. El propósito de esta distinción es conservar ambas preguntas: qué efecto se ha observado y qué proceso permitió que ocurriera. Si aparece una agrupación de casos vinculada a una preparación o a un lote, la investigación debe coordinarse con farmacia y los responsables de calidad para delimitar las unidades afectadas, preservar trazabilidad y aplicar las medidas pertinentes. Una hipótesis de defecto no debe darse por confirmada antes de investigarla.
Recibir una alerta también inicia trabajo. El servicio necesita comprobar si utiliza el medicamento o la presentación afectados, identificar qué recomendación cambia y asignar responsables de su aplicación. Según el contenido, puede requerir modificar una pauta, reforzar seguimiento, revisar existencias o contactar con pacientes. No todas las alertas implican retirar una clase farmacológica completa. En un ejemplo organizativo, registrar que se ha recibido un aviso sobre un lote es insuficiente si nadie comprueba dónde están sus unidades; modificar una instrucción escrita resulta insuficiente si continúa circulando una versión anterior.
La comunicación clínica debe expresar el riesgo en términos comprensibles y proporcionados: qué síntoma requiere consulta, con qué urgencia y por qué canal. Una advertencia genérica puede pasar inadvertida; una lista extensa sin prioridades puede dificultar la respuesta. En tratamientos con riesgo inflamatorio relevante, disponer de una vía de evaluación rápida da contenido práctico a la recomendación de consultar sin demora.[4] El cierre del circuito consiste en verificar que la medida se aplicó, que el paciente recibió la información necesaria y que la evolución relevante regresó al sistema de vigilancia. Esa continuidad convierte una señal en una oportunidad real de prevención.