Capítulo 38. Fármacos colinérgicos y nuevas dianas hipotensoras
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38.1. Mióticos y salida trabecular
Sección titulada «38.1. Mióticos y salida trabecular»La pilocarpina recuerda que la farmacología del drenaje trabecular no empezó con los medicamentos más recientes. Como agonista muscarínico, contrae el esfínter del iris y el músculo ciliar. La modificación de las fuerzas que este último transmite a las estructuras de drenaje facilita la salida convencional del humor acuoso. La miosis acompaña esta acción, pero su intensidad no constituye una medida fiable de cuánto ha descendido la presión intraocular. También aparecen cambios de acomodación y del cristalino que explican parte de la tolerabilidad y, en determinados ojos, efectos anatómicos indeseables. La lectura clínica requiere considerar conjuntamente presión, pupila, cristalino y ángulo.[1]
En España, Colircusí Pilocarpina contiene 20 mg/mL, equivalentes al 2 %, y su ficha incluye glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular, con una gota hasta cuatro veces al día según la indicación y respuesta. La repetición diaria y los efectos visuales hacen especialmente relevante valorar si el paciente puede mantener el tratamiento. La selección no debe descansar solo en la existencia de una respuesta tensional: una reducción útil puede perder valor práctico si se acompaña de cefalea ciliar, visión borrosa o limitación importante de las actividades con poca iluminación. La formulación citada contiene cloruro de benzalconio, de modo que también debe sumarse a la exposición acumulada de la superficie ocular.[1]
La contracción ciliar puede inducir un desplazamiento miópico y espasmo de acomodación, particularmente perceptibles en personas con capacidad acomodativa conservada. La pupila pequeña limita la entrada de luz, por lo que conducir de noche u otras tareas en penumbra requieren una valoración individual. Estos efectos no son equivalentes a progresión del glaucoma, aunque pueden deteriorar la experiencia visual del paciente. Explicar su relación temporal con la instilación ayuda a reconocerlos y a evitar que el enfermo modifique por su cuenta la pauta. Si la pérdida visual es nueva, persistente o se acompaña de otros síntomas, debe investigarse su causa y no atribuirse automáticamente al efecto miótico.[1]
El cierre angular exige una distinción especialmente cuidadosa. La miosis puede contribuir a resolver un componente de bloqueo pupilar relacionado con la midriasis. Sin embargo, la contracción ciliar también relaja la zónula, aumenta la convexidad del cristalino y puede favorecer el desplazamiento anterior del diafragma iridocristaliniano. Por esta razón, los mióticos pueden agravar ciertos cierres secundarios, como los relacionados con alteraciones zonulares, componente facomórfico, desviación del humor acuoso o efusión cilio-coroidea inducida por fármacos. Una cámara anterior estrecha no identifica por sí sola el mecanismo ni justifica administrar pilocarpina de forma indiscriminada.[2]
Existe, además, una discordancia documental que interesa conocer en el contexto español: la ficha consultada de Colircusí Pilocarpina incluye el ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado entre las indicaciones y recoge «Glaucoma del bloqueo pupilar» entre las contraindicaciones. Esta redacción no concuerda de manera sencilla con la distinción mecanística anterior. No corresponde corregirla silenciosamente ni transformarla en una pauta universal. En una crisis, la decisión requiere diagnóstico oftalmológico del mecanismo y conciliación con la ficha vigente y el protocolo del centro. El control inicial de la presión y el tratamiento definitivo de la causa se desarrollan en los capítulos 37 y 39; insistir con un miótico no sustituye esa estrategia.[1,2]
La seguridad vitreorretiniana merece una información específica. La ficha recomienda explorar el fondo antes del tratamiento y advierte del riesgo de desprendimiento en personas predispuestas, entre ellas pacientes jóvenes con miopía o antecedentes de desprendimiento. Una cohorte retrospectiva reciente, basada en historias electrónicas y emparejamiento por propensión, observó una asociación entre inicio de pilocarpina y desprendimiento regmatógeno. Su población principal correspondía al tratamiento de la presbicia en mayores de cuarenta años, por lo que no proporciona una estimación directamente trasladable a todos los pacientes con glaucoma que reciben pilocarpina al 2 %. La asociación refuerza la vigilancia, pero conserva las limitaciones de codificación y confusión residual propias del diseño. Las fotopsias nuevas, un aumento brusco de miodesopsias o una sombra en el campo visual requieren valoración urgente.[1,3]
Tampoco debe suponerse que la miosis mejora sistemáticamente los resultados de la cirugía trabecular. En una comparación retrospectiva de 53 pacientes sometidos a trabeculotomía transluminal asistida por gonioscopia, la pilocarpina posoperatoria no mostró diferencias significativas en reducción tensional, carga farmacológica tardía o éxito a doce meses. La mayor proporción numérica de hipemas extensos iniciales no alcanzó significación estadística. Este estudio pequeño no resuelve todos los escenarios quirúrgicos, pero cuestiona convertir una justificación anatómica en una obligación posoperatoria general.[4]
El carbacol pertenece también a los colinérgicos, aunque una preparación intraocular para miosis quirúrgica representa una intervención diferente del colirio crónico. Como ejemplo documental, el etiquetado estadounidense de Miostat describe carbacol al 0,01 % para administración intraocular única y obtención de miosis durante cirugía, además de reducir la elevación tensional inicial tras catarata. Esta formulación no es intercambiable con pilocarpina tópica ni debe emplearse como si fuera un frasco multidosis. Su referencia estadounidense tampoco acredita por sí sola disponibilidad española; la farmacología de la miosis operatoria se amplía en el capítulo 46.[5]
38.2. Inhibición de Rho-cinasa
Sección titulada «38.2. Inhibición de Rho-cinasa»La Rho-cinasa, habitualmente denominada ROCK, participa en la organización del citoesqueleto y la contractilidad celular. Su inhibición permite reducir resistencia en la vía convencional mediante cambios en la malla trabecular y el canal de Schlemm. A diferencia de la tracción mecánica asociada a la contracción ciliar, esta intervención busca modificar propiedades celulares del sistema de drenaje. Netarsudil amplía el interés hacia el componente distal de esa vía, incluida la presión venosa epiescleral. La ficha europea identifica el aumento de salida trabecular como mecanismo principal y recoge evidencia de reducción de la presión venosa epiescleral; no debe describirse el medicamento como si todos los mecanismos propuestos tuvieran idéntica demostración clínica.[6]
El respaldo humano directo procede, entre otros trabajos, de un ensayo mecanístico de veinte pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto o hipertensión ocular, de los que dieciocho completaron el seguimiento. Tras siete días de administración, netarsudil aumentó la facilidad de salida y redujo la presión venosa epiescleral frente al vehículo en el ojo contralateral. La diferencia tensional entre tratamientos fue de aproximadamente 3,5 mmHg. El diseño aporta una prueba fisiológica valiosa, pero su tamaño y duración no permiten deducir persistencia durante años, respuesta en todos los glaucomas secundarios ni protección neuronal independiente del descenso de presión.[7]
En la Unión Europea, Rhokiinsa contiene netarsudil 200 microgramos/mL, equivalentes al 0,02 %, para adultos con glaucoma primario de ángulo abierto o hipertensión ocular. La pauta es una gota por la noche, una vez al día. Administrarlo dos veces al día no constituye una intensificación aconsejable: la ficha describe peor tolerabilidad y más interrupciones con esa pauta. Si se olvida una dosis, se continúa la noche siguiente. Una autorización europea y la existencia de una ficha técnica son hechos distintos del suministro efectivo, la financiación o las condiciones de acceso en cada país.[6]
Los ensayos ROCKET compararon netarsudil al 0,02 % una vez al día con timolol al 0,5 % dos veces al día. Su interpretación depende de la presión basal y de la población analizada. La no inferioridad en presiones inferiores a 25 mmHg correspondió al análisis principal de ROCKET-2 y a un análisis posterior de ROCKET-1. Por tanto, no es correcto resumir ambos estudios afirmando que cualquier población inicialmente aleatorizada cumplió el mismo objetivo primario. La documentación europea tampoco demuestra no inferioridad en todos los subgrupos de presión más elevada.[6,8]
El análisis agrupado de ROCKET aportó mayor precisión y situó las reducciones habituales con netarsudil alrededor de varios milímetros de mercurio. En la población principal con presión basal inferior a 25 mmHg, las reducciones llegaron aproximadamente a 4,8 mmHg, próximas a las observadas con timolol. La eficacia tensional procedía de ROCKET-1, 2 y 4, mientras que ROCKET-3 contribuía a seguridad; reunirlos no convierte todos los datos en una sola cohorte con seguimiento homogéneo. Además, los ensayos excluyeron a personas con contraindicaciones conocidas para timolol. Su comparación de seguridad no puede utilizarse para declarar inocuo un betabloqueante en pacientes asmáticos o con trastornos de conducción.[9]
La síntesis Cochrane de 17 ensayos y 4953 participantes encontró que netarsudil reducía la presión frente a placebo, pero que latanoprost y, en menor magnitud, timolol podían ofrecer mayor descenso medio como monoterapia. La diferencia favorable a latanoprost fue cercana a 1 mmHg, con certeza moderada. Esto sitúa la innovación de manera útil: disponer de una diana adicional aumenta las posibilidades de personalización y combinación, sin obligar a considerarla superior a todas las opciones anteriores. La búsqueda de esa revisión terminó en diciembre de 2020; los ensayos posteriores deben valorarse separadamente y no presentarse como ya incluidos en ella.[10]
Ripasudil al 0,4 %, estudiado ampliamente en Japón, permite apreciar que compartir la inhibición de ROCK no implica igualdad de concentración, pauta o eficacia. En J-ROCKET, 245 pacientes japoneses recibieron netarsudil una vez al día o ripasudil dos veces al día durante cuatro semanas. Netarsudil consiguió una presión media ajustada aproximadamente 1,7 mmHg menor. El resultado corresponde a esos preparados y ese periodo; no demuestra superioridad permanente en cualquier población ni permite comparar porcentajes nominales de concentración como medida de potencia molecular.[11]
El seguimiento observacional ROCK-J complementa los ensayos breves. Incluyó 3374 pacientes en seguridad y 3178 en efectividad, con un descenso ajustado de unos 2,6 mmHg a veinticuatro meses. Sin embargo, aproximadamente el 53,6 % continuaba recibiendo ripasudil al final de ese periodo y el 19,4 % había interrumpido el estudio por acontecimientos adversos. La blefaritis y la conjuntivitis, incluidas sus formas alérgicas, contribuyeron a las retiradas. La persistencia del efecto entre pacientes observados resulta alentadora, pero la ausencia de comparador, los tratamientos concomitantes y las pérdidas impiden interpretar ese descenso como una estimación causal universal.[12]
38.3. Vías relacionadas con óxido nítrico
Sección titulada «38.3. Vías relacionadas con óxido nítrico»El óxido nítrico participa en la regulación de la relajación celular y de la resistencia al drenaje convencional. Latanoprostene bunod combina en una molécula la liberación de ácido de latanoprost y de una fracción donadora de óxido nítrico. La primera conserva la acción prostaglandínica sobre la salida uveoescleral; la segunda ofrece una vía complementaria sobre las estructuras de salida convencional. Esta arquitectura farmacológica es diferente de mezclar dos principios activos independientes en un mismo frasco. También obliga a distinguir masa, concentración molar y cantidad liberada de cada componente.[13,14]
VOYAGER comparó cuatro concentraciones de latanoprostene bunod con latanoprost al 0,005 % en 413 participantes. Fue un ensayo de búsqueda de dosis, con enmascaramiento del investigador y seguimiento de veintiocho días. La concentración al 0,024 % alcanzó un descenso diurno ajustado de 9,00 mmHg frente a 7,77 mmHg con latanoprost: una diferencia de 1,23 mmHg, con intervalo de confianza del 95 % entre 0,37 y 2,10. La presión basal se situaba alrededor de 26 mmHg, un dato necesario para contextualizar descensos que no deben prometerse a un paciente que comienza con cifras mucho menores.[14]
La ventaja observada respalda la utilidad de la formulación y su desarrollo posterior, aunque el ensayo no separa experimentalmente cuánto corresponde a cada fracción activa. Las concentraciones comparadas tampoco eran molarmente equivalentes, y no se ajustaron las comparaciones múltiples de dosis. El propio trabajo plantea que el componente donador de óxido nítrico contribuye a la diferencia, pero esa interpretación farmacológica no equivale a una medición aislada de su aportación en cada paciente. Asimismo, trasladar una ventaja tensional de cuatro semanas a un porcentaje concreto de prevención campimétrica sería una extrapolación no demostrada.[14]
Los estudios APOLLO y LUNAR compararon latanoprostene bunod al 0,024 % una vez al día con timolol al 0,5 % dos veces al día. En el análisis agrupado de 840 pacientes aleatorizados, la presión fue significativamente menor con latanoprostene bunod en los nueve momentos de evaluación de la fase comparativa de tres meses. Después, ambos grupos recibieron latanoprostene bunod en una extensión abierta, de duración distinta según el ensayo. La conservación del efecto hasta doce meses apoya su durabilidad durante el periodo observado, pero no demuestra superioridad frente a timolol durante un año completo: el comparador activo ya no se mantuvo durante toda la extensión.[15]
El etiquetado estadounidense de Vyzulta establece una gota nocturna al 0,024 %, equivalente a 0,24 mg/mL, y separación de al menos cinco minutos respecto a otros colirios. Recoge hiperemia, irritación, dolor ocular y dolor de instilación, junto con precauciones relacionadas con inflamación intraocular y edema macular. La pigmentación iridiana puede persistir tras la retirada. Su perfil conserva, por tanto, aspectos de los análogos de prostaglandinas descritos en el capítulo 35. Esta ficha constituye una referencia de Estados Unidos; no debe convertirse automáticamente en una indicación ni en una declaración de comercialización española.[13]
NCX 470 representa otra estrategia de donación de óxido nítrico, en este caso vinculada a bimatoprost. MONT BLANC aleatorizó a 691 sujetos mediante un diseño adaptativo de selección de dosis; 661 se incluyeron en el análisis descrito. La dosis al 0,1 % produjo reducciones de 8,0–9,7 mmHg en una población con presiones iniciales elevadas. Las diferencias frente a latanoprost fueron numéricamente favorables en los seis momentos considerados y estadísticamente significativas en cuatro. El estudio respalda el desarrollo de esta estrategia, pero no una superioridad uniforme en todos los tiempos ni una comparación con bimatoprost, que no era el control. Tampoco convierte la posible posición futura como primera línea en una recomendación asistencial ya establecida.[16]
38.4. Combinaciones y desarrollo de nuevas moléculas
Sección titulada «38.4. Combinaciones y desarrollo de nuevas moléculas»La combinación fija de netarsudil y latanoprost reúne dos mecanismos complementarios sin incorporar un betabloqueante. En España, la ficha de Roclanda describe latanoprost 50 microgramos/mL y netarsudil 200 microgramos/mL para adultos con glaucoma primario de ángulo abierto o hipertensión ocular cuya presión no se controla suficientemente con una prostaglandina o netarsudil en monoterapia. La pauta es una gota por la noche. Reducir el número de frascos puede facilitar la administración, aunque una pauta más sencilla no demuestra por sí sola mejor adherencia a largo plazo.[17]
MERCURY-1 y MERCURY-2 ofrecen el contraste directo con los componentes. Su análisis agrupado incluyó 1468 pacientes y encontró, al tercer mes, presiones diurnas medias de 15,8 mmHg con la combinación, 18,4 con netarsudil y 17,3 con latanoprost, desde basales cercanas a 23,5–23,6 mmHg. La combinación cumplió la superioridad frente a ambos componentes en los nueve momentos de evaluación. El beneficio tiene una expresión clínica comprensible: aumentó la proporción de pacientes que alcanzaban umbrales tensionales bajos, aunque esos umbrales del ensayo no sustituyen la presión objetivo individual.[18]
La ganancia exige ponderar tolerabilidad. En el análisis de seguridad agrupado, la hiperemia fue más frecuente con la combinación que con latanoprost solo, y los periodos de observación diferían entre los dos ensayos: hasta doce meses en MERCURY-1 y tres meses en MERCURY-2. Por ello, las tasas agrupadas no representan una incidencia uniforme a un año. La revisión Cochrane estimó un descenso adicional medio de aproximadamente 1,6 mmHg frente a latanoprost, con certeza moderada. Se trata de un beneficio relevante cuando acerca al objetivo, siempre que el paciente pueda mantener el tratamiento.[10,18]
MERCURY-3 respondió a otra pregunta: cómo se compara netarsudil/latanoprost con bimatoprost al 0,03 %/timolol al 0,5 %. En 430 pacientes europeos, la combinación con netarsudil cumplió la no inferioridad en el análisis principal por intención de tratar hasta tres meses. Sin embargo, el análisis por protocolo no confirmó todos los criterios: en un momento de la semana seis, el límite superior del intervalo de confianza fue 1,55 mmHg, por encima del margen de 1,5. Esta discrepancia no anula el resultado principal, pero impide reducirlo a una equivalencia incontestable. Los abandonos por acontecimientos adversos a seis meses fueron del 20,2 % frente al 1,9 %, respectivamente.[19]
El interés de disponer de una combinación sin timolol es evidente cuando se desea evitar un betabloqueante, pero MERCURY-3 excluyó a quienes presentaban contraindicaciones para cualquiera de los tratamientos. Su resultado no constituye una comparación aleatorizada específica en pacientes con asma, bloqueo auriculoventricular o intolerancia previa al comparador. También excluyó varios glaucomas secundarios y ojos con patología ocular relevante. La decisión integra esas limitaciones con los riesgos conocidos de cada componente; no consiste en trasladar automáticamente al paciente individual el promedio del ensayo.[19]
J-ROCKET-2, publicado en 2026, añadió evidencia sobre netarsudil administrado junto a latanoprost en pacientes japoneses. Tras una fase previa con latanoprost, 246 participantes fueron asignados a netarsudil o vehículo durante cuatro semanas, manteniendo latanoprost concomitante. La diferencia ajustada fue de unos 2,36 mmHg a favor de añadir netarsudil, con hiperemia en el 53,3 % frente al 6,5 %. Este ensayo apoya la complementariedad de las dianas en esa población, pero estudió administración concomitante, no la equivalencia farmacéutica de cualquier combinación fija. La duración sigue siendo insuficiente para establecer persistencia y seguridad infrecuente.[20]
La combinación ripasudil/brimonidina también mostró superioridad frente a sus componentes en dos ensayos de fase III, de ocho semanas, con 206 y 282 participantes aleatorizados. La reducción adicional fue de aproximadamente 1,4 mmHg frente a ripasudil y 1,8 frente a brimonidina en el desenlace principal, medido dos horas después de instilar. El dato es prometedor, pero no describe por sí solo el control de veinticuatro horas ni permite importar la formulación como estándar español. Al combinar mecanismos también se combinan precauciones, incluidas las de brimonidina tratadas en el capítulo 36.[21]
Entre las vías más incipientes, QLS-111 explora la apertura de canales de potasio sensibles a ATP y la reducción de la presión venosa epiescleral. El trabajo indexado en PubMed en 2026 utilizó ratones y conejos y observó efecto hipotensor y adición a otros tratamientos. Es evidencia preclínica: no permite afirmar todavía eficacia clínica, seguridad prolongada ni una dosis humana recomendada. Su importancia conceptual reside en ampliar la intervención hacia el drenaje distal, una parte del circuito que puede complementar la acción sobre producción, malla trabecular y salida uveoescleral.[22]
El agonismo selectivo EP2 de omidenepag, sus comparaciones con latanoprost y sus precauciones maculares se desarrollan en el apartado 35.3.
38.5. Seguridad y límites de evidencia
Sección titulada «38.5. Seguridad y límites de evidencia»La seguridad de los inhibidores de ROCK requiere distinguir fenómenos con implicaciones diferentes. La hiperemia está relacionada con su acción vascular y suele ser leve, aunque puede motivar abandono. En el análisis ROCKET apareció en el 54,4 % de los tratados con netarsudil frente al 10,4 % con timolol; aproximadamente un 6 % suspendió netarsudil por este motivo. La córnea verticillata y las pequeñas hemorragias conjuntivales también fueron características. Informar antes de iniciar facilita reconocer los cambios esperables, pero no justifica desatender dolor, disminución visual o inflamación persistente.[9]
La córnea verticillata consiste en depósitos con un patrón característico y no es sinónimo de edema epitelial reticular. En los ensayos, los depósitos fueron generalmente leves y no produjeron cambios visuales aparentes en el conjunto estudiado; aun así, algunos pacientes suspendieron el medicamento. El edema epitelial reticular presenta ampollas superficiales en un patrón semejante a un panal. Una serie de ocho casos lo documentó especialmente en ojos con antecedentes de trasplante, alteraciones endoteliales o cirugía de glaucoma, y describió aparición tardía tras una intervención adicional en ojos que habían tolerado previamente netarsudil.[6,23]
La mejoría tras retirada, descrita en la serie y recogida en las fichas europeas, apoya considerar el fármaco como posible causa. No todos los casos siguieron una evolución idéntica: la publicación también describe resolución en algunos ojos pese a continuar el tratamiento. Una serie sin denominador no permite estimar incidencia, identificar todos los factores predictivos ni garantizar reversibilidad universal. Ante una lesión nueva deben examinarse el epitelio, el estroma, el endotelio, la presión y las intervenciones recientes. El interés de ROCK en recuperación endotelial, tratado en el capítulo 28, puede coexistir con efectos epiteliales adversos; no son afirmaciones mutuamente excluyentes.[6,17,23]
Las formulaciones añaden otra capa de seguridad. Rhokiinsa contiene 150 microgramos/mL de benzalconio y Roclanda 200 microgramos/mL. En ambos, los otros colirios deben administrarse antes, separados al menos cinco minutos, y las lentes de contacto retirarse para reinsertarlas quince minutos después. Esta instrucción específica no debe perderse al simplificar el régimen. Tampoco debe añadirse sin revisión otra prostaglandina a Roclanda: se duplicaría una clase que ya forma parte de la combinación. La baja exposición plasmática descrita para netarsudil es favorable, pero no sustituye los datos ausentes en poblaciones especiales.[6,17]
En particular, no se han establecido seguridad y eficacia por debajo de dieciocho años para estas formulaciones europeas. La ficha de netarsudil en monoterapia restringe su uso durante el embarazo salvo necesidad clínica, mientras que la combinación con latanoprost no debe utilizarse durante el embarazo. La valoración de lactancia también debe atender a la formulación concreta. Con pilocarpina, las precauciones respiratorias y cardiovasculares, la inflamación del segmento anterior y las interacciones relevantes se revisan antes de prescribir; ser un colirio no elimina la posibilidad de efectos colinérgicos sistémicos.[1,6,17]
Finalmente, la mayor parte de los ensayos se diseñó alrededor de presión y tolerabilidad a corto o medio plazo. La revisión Cochrane señaló la falta de información suficiente sobre progresión del glaucoma, y las publicaciones recientes aquí consideradas no resuelven una superioridad funcional a largo plazo. La financiación industrial es frecuente en estos programas y debe interpretarse junto al diseño, la selección de pacientes, las pérdidas y los análisis publicados. Su presencia no invalida los resultados, pero refuerza la necesidad de reproducibilidad independiente. La innovación aporta nuevas opciones reales; su valor aumenta cuando se define con precisión en quién funcionan, cuánto añaden y qué coste clínico tiene mantenerlas.[9,10,18,19]