Capítulo 17. Antivirales
Portada de la obra · Portada de sección · ← Anterior · Siguiente →
Artículo verificado individualmente. Revisión transversal de la monografía pendiente.
17.1. Fármacos frente a herpesvirus
Sección titulada «17.1. Fármacos frente a herpesvirus»La respuesta antiviral comienza con una decisión diagnóstica: determinar qué parte de la enfermedad depende de virus replicativo. Una dendrita por herpes simple, una córnea neurotrófica tras varios episodios y una queratitis estromal inmunitaria pueden compartir antecedentes, pero no responden del mismo modo a aumentar la dosis. La persistencia de un defecto epitelial tampoco demuestra resistencia. Una revisión de 2026 organiza la enfermedad refractaria atendiendo a replicación, inflamación y fracaso de reparación, distinción que permite evitar escaladas tóxicas y orientar la toma de muestras cuando procede. La farmacología debe incorporarse a esa evaluación, no sustituirla. [1]
Aciclovir es un análogo de guanosina que requiere fosforilación para actuar. En herpes simple y varicela-zóster, la timidina cinasa viral inicia su activación; las cinasas celulares completan la formación del trifosfato, que inhibe la ADN polimerasa viral y termina la elongación de la cadena. La dependencia de una enzima viral contribuye a su selectividad y explica buena parte de la resistencia. Valaciclovir es su profármaco oral: mejora la exposición a aciclovir y permite pautas menos frecuentes, pero conserva la misma molécula activa. Su indicación española incluye el zóster oftálmico y el tratamiento y supresión de infecciones oculares recurrentes por herpes simple en las poblaciones especificadas en la ficha. No es correcto clasificar en bloque todos esos usos oculares como ajenos a la autorización. [2]
Penciclovir y su profármaco famciclovir comparten la necesidad de activación intracelular y una diana final relacionada con la síntesis de ADN. Ganciclovir es también un análogo de guanosina; en herpes simple depende de activación viral y en citomegalovirus adquiere especial importancia la fosfotransferasa UL97. Valganciclovir facilita la administración oral de ganciclovir. La proximidad de nombres no autoriza intercambios miligramo por miligramo: cambiar un profármaco, una formulación o una vía exige una pauta propia y comprobar la exposición prevista. [3,4]
Trifluridina interfiere con la síntesis de ADN y depende menos de la activación por timidina cinasa viral, pero tiene menor selectividad tisular y puede dañar la superficie con uso intenso o prolongado. Idoxuridina y vidarabina pertenecen a etapas previas del desarrollo antiviral: sus comparaciones ayudaron a establecer el beneficio de moléculas posteriores, sin que ello justifique recuperarlas como primera elección por antigüedad de la evidencia. En una córnea con escasa reserva epitelial, el balance incluye la toxicidad del tratamiento y los excipientes, además del efecto sobre el virus. Por eso, la disponibilidad de una alternativa exige comprobar su formulación oftálmica y el respaldo clínico concreto. [3,5]
Foscarnet inhibe directamente la ADN polimerasa y no necesita la activación por timidina cinasa. Esa independencia permite considerar su uso frente a determinadas cepas resistentes a aciclovir. Cidofovir también evita esa primera etapa de activación viral, aunque mantiene exigencias de activación celular y una toxicidad importante. Si la alteración afecta a la propia polimerasa, la sensibilidad puede cambiar para varios fármacos. La resistencia cruzada debe interpretarse por mutación y, cuando sea posible, por fenotipo; no basta con agrupar medicamentos como «antivirales nuevos» o «más potentes». [3,6]
El espectro experimental requiere una segunda traducción clínica. Que ganciclovir inhiba citomegalovirus o determinados adenovirus en cultivo no demuestra que el gel corneal alcance retina ni que modifique una queratoconjuntivitis adenovírica. La ficha de Virgan delimita su indicación a queratitis superficial aguda por herpes simple y advierte expresamente que no está indicado para retinitis por citomegalovirus. La selectividad bioquímica tampoco elimina la posibilidad de toxicidad epitelial, hematológica o renal: estas dependen de la molécula, la exposición y el huésped. [7]
17.2. Tratamientos locales y sistémicos
Sección titulada «17.2. Tratamientos locales y sistémicos»La vía tópica resulta especialmente adecuada cuando el objetivo es una infección superficial accesible. Aciclovir en pomada al 3 % y ganciclovir en gel al 0,15 % permiten exposición corneal con menor carga sistémica que los tratamientos generales. La elección incorpora tolerancia, visión borrosa, capacidad de aplicación y disponibilidad. No debe confundirse la concentración porcentual de una pomada con una dosis sistémica ni usar una preparación cutánea como sustituto oftálmico. Cada envase requiere instrucciones concretas sobre aplicación, conservación y duración tras la apertura. [7,8]
La revisión Cochrane sobre queratitis epitelial reunió 137 estudios y 8333 ojos. Sus comparaciones respaldan aciclovir, trifluridina y ganciclovir dentro del tratamiento antiviral, con limitaciones por heterogeneidad y calidad de estudios antiguos. No permite declarar superioridad universal de ganciclovir sobre aciclovir; las comparaciones directas fueron inconsistentes. La evidencia sobre añadir tratamiento oral al tópico fue limitada e imprecisa. Por tanto, acumular vías no garantiza una curación más rápida y puede aumentar la complejidad sin una ganancia demostrada. [5]
| Preparación y situación | Pauta de referencia comprobada | Condiciones que impiden extrapolarla |
|---|---|---|
| Aciclovir 30 mg/g, pomada oftálmica Brill Pharma; queratitis por herpes simple | Tira de 10 mm en el saco conjuntival inferior, cinco veces al día; continuar al menos tres días después de la curación | Pauta de esa formulación oftálmica; no sustituir por crema cutánea. [8] |
| Ganciclovir 1,5 mg/g, gel Virgan; queratitis superficial aguda por herpes simple | Una gota cinco veces al día hasta reepitelización, después tres veces al día durante siete días; generalmente no más de 21 días | La ficha española no recomienda su uso en menores de 18 años por ausencia de estudios específicos. No es un régimen de tratamiento retiniano. [7] |
| Valaciclovir oral; zóster oftálmico en adulto inmunocompetente | 1000 mg tres veces al día durante siete días, con ajuste renal cuando corresponda | La pauta de ataque no equivale a supresión anual; la inmunodepresión puede cambiar duración y vía. [2] |
La frecuencia de aplicaciones y el control del epitelio importan tanto como la elección inicial. Si la lesión se amplía o no cicatriza, conviene revisar lo que realmente utiliza el paciente: presentación, frecuencia, duración, tolerancia y medicamentos concomitantes. La queratopatía tóxica y la pérdida de sensibilidad corneal pueden mantener un defecto cuando la replicación ya no domina el cuadro. Prolongar indefinidamente un antiviral tópico puede entonces perpetuar el problema. La evaluación del patrón de lesión y la microbiología en casos seleccionados permiten decidir entre continuar, cambiar la exposición o tratar la superficie dañada. [1,7,8]
En el zóster oftálmico, el tratamiento sistémico aborda una infección cuya extensión supera la superficie accesible a un colirio. Un ensayo de 110 adultos inmunocompetentes, tratados dentro de las primeras 72 horas, encontró resultados oculares y tolerancia semejantes con valaciclovir y aciclovir. Su análisis principalmente descriptivo no constituye una demostración formal de no inferioridad; sí aporta experiencia comparativa con una pauta oral de valaciclovir más sencilla. La ficha recomienda iniciar el tratamiento cuanto antes y señala la falta de datos para inicios posteriores a 72 horas, lo que no equivale por sí solo a una contraindicación absoluta de tratamiento tardío en situaciones clínicas justificadas. [2,9]
La inflamación estromal plantea otro objetivo. En HEDS, añadir aciclovir oral durante diez semanas a prednisolona y trifluridina tópicas no mejoró significativamente el criterio de fracaso en 104 pacientes con queratitis estromal sin enfermedad epitelial activa. Ambos grupos recibían cobertura antiviral tópica: el resultado no demuestra que pueda retirarse toda protección antiviral al emplear corticoides. Explica, en cambio, por qué la necesidad de controlar inflamación no puede resolverse simplemente intensificando antivirales. Los capítulos clínicos de córnea y uveítis desarrollan esa coordinación terapéutica. [10]
17.3. Citomegalovirus y otros virus
Sección titulada «17.3. Citomegalovirus y otros virus»La retinitis por citomegalovirus exige alcanzar retina y considerar la infección sistémica. Valganciclovir oral ha reducido la dependencia de infusiones en pacientes con absorción gastrointestinal adecuada. En el ensayo de inducción de 160 personas con sida, la progresión fotográfica a cuatro semanas fue cercana al 10 % en ambos grupos evaluables, con un intervalo de confianza amplio para la diferencia. El diseño utilizó un margen de no inferioridad de 25 puntos porcentuales; esta elección y los pacientes no evaluables deben acompañar la lectura del resultado. Después de cuatro semanas todos recibieron valganciclovir, de modo que el seguimiento posterior no compara aleatoriamente dos estrategias de mantenimiento. [11]
La pauta autorizada española de Valcyte para inducción de retinitis activa en adultos con sida es 900 mg dos veces al día durante 21 días, seguida habitualmente de 900 mg diarios para mantenimiento, siempre con adaptación renal. La guía estadounidense NIH admite una inducción de 14–21 días según respuesta. Es una diferencia de contexto documental que debe hacerse explícita. La vía intravenosa conserva valor cuando preocupa la absorción, existe enfermedad grave o se necesita un control hospitalario estrecho. La prescripción debe identificar la fase de tratamiento, porque mantener por error una dosis de inducción prolonga una exposición con mayor riesgo hematológico. [4,6]
Cuando una lesión amenaza de inmediato fóvea o papila, la guía NIH propone añadir ganciclovir o foscarnet intravítreos al tratamiento sistémico. Los ejemplos recogidos son 2 mg por inyección de ganciclovir o 2,4 mg de foscarnet, repetidos semanalmente durante la inducción hasta inactividad; la recomendación se basa en experiencia clínica y farmacocinética, sin confirmación del beneficio añadido en ensayos clínicos. Son dosis administradas, no concentraciones de preparación. La validación estéril y el volumen corresponden al protocolo de farmacia. Una inyección local no protege por sí sola el otro ojo ni trata enfermedad visceral. Cidofovir intravítreo está contraindicado por uveítis e hipotonía importante. [6]
La uveítis anterior y la endotelitis por citomegalovirus requieren una interpretación diferente. El problema combina replicación localizada, inflamación, pérdida endotelial e hipertensión ocular. La confirmación mediante PCR del humor acuoso, cuando está indicada, ayuda a dirigir el tratamiento. Se utilizan estrategias tópicas y sistémicas que no equivalen a la indicación autorizada de retinitis en sida. La formulación magistral de ganciclovir al 2 % tampoco es una simple sustitución comercial del gel al 0,15 %: cambian concentración, vehículo y exigencias de calidad, estabilidad y exposición. [4,7,12,13]
En un estudio prospectivo no aleatorizado de 25 ojos, ganciclovir tópico al 2 % cada tres horas durante seis semanas produjo concentraciones medibles en humor acuoso; 22 ojos carecían de inflamación en cámara anterior y de ADN detectable al final. La variabilidad farmacocinética fue amplia y los tres casos con respuesta parcial se describieron como no adherentes. La observación apoya plausibilidad y utilidad clínica de la vía tópica, pero no demuestra equivalencia con valganciclovir ni garantiza exposición suficiente en todos los pacientes. Una media por encima de una concentración inhibitoria experimental no sustituye el seguimiento individual. [12]
Una cohorte retrospectiva de 136 pacientes comparó seis semanas iniciales de valganciclovir seguidas de gel al 0,15 % con tratamiento tópico continuo al 2 %. Las recurrencias seguían siendo frecuentes y la pérdida endotelial fue distinta entre estrategias. La asignación no aleatoria, el desequilibrio de grupos y los tratamientos secuenciales impiden atribuir causalmente superioridad a una vía o toxicidad a una concentración. Otra cohorte taiwanesa de 240 pacientes, publicada en septiembre de 2026, asoció el inicio oral y combinado con cursos menos recurrentes o crónicos. Ambas aportan información útil para individualizar y diseñar ensayos, sin establecer una pauta universal. [13,14]
En necrosis retiniana aguda por herpes simple o varicela-zóster, la urgencia farmacológica consiste en controlar la replicación sin esperar pasivamente toda la confirmación microbiológica. Se emplean aciclovir intravenoso o valaciclovir oral a dosis altas en pacientes seleccionados, a menudo con tratamiento intravítreo. El respaldo comparativo procede sobre todo de series retrospectivas; la rapidez de control no elimina el riesgo posterior de desprendimiento de retina. La vía sistémica mantiene importancia para proteger el ojo contralateral, y los corticoides, cuando se necesitan, deben coordinarse con una cobertura antiviral efectiva. Duración y mantenimiento se individualizan; no deben heredarse automáticamente del régimen de zóster cutáneo. [15]
Frente a adenovirus, la prudencia tiene otra base: la revisión Cochrane de diez ensayos y 892 participantes encontró evidencia baja o muy baja, con efectos inconsistentes de los antivirales sobre duración de síntomas y signos. No quedó establecida una ventaja respecto a erradicación viral o transmisión al otro ojo. Los resultados de antisépticos o combinaciones antiinflamatorias no convierten esos productos en antivirales específicos, ni justifican trasladar una formulación ensayada a otra. La higiene, el soporte de superficie y el tratamiento seleccionado de complicaciones conservan su papel; la actividad in vitro de ganciclovir no basta para recomendarlo rutinariamente. [7,16]
17.4. Resistencia y profilaxis secundaria
Sección titulada «17.4. Resistencia y profilaxis secundaria»La profilaxis secundaria reduce la probabilidad de nuevos episodios durante un periodo de riesgo; no erradica el virus latente. En HEDS, 703 personas inmunocompetentes con enfermedad ocular herpética durante el año anterior recibieron aciclovir 400 mg dos veces al día o placebo durante doce meses. La recurrencia ocular acumulada fue del 19 % frente al 32 %; entre quienes tenían antecedente estromal, la recurrencia estromal fue del 14 % frente al 28 %. El beneficio no se mantuvo tras suspender el tratamiento, aunque no se observó rebote agudo durante los seis meses siguientes. La decisión de prolongarlo debe reevaluar gravedad previa, recurrencias, tolerancia y función renal, sin convertir el ensayo anual en demostración de beneficio indefinido. [17]
Esta evidencia no es intercambiable con una pauta breve durante la infección activa. En el ensayo epitelial HEDS, añadir tres semanas de aciclovir oral a trifluridina no redujo la aparición de queratitis estromal o iritis durante el año posterior: ocurrió en el 11 % y el 10 %, respectivamente. La ausencia de prevención con ese régimen no contradice el beneficio de supresión mantenida. Tras queratoplastia por enfermedad herpética, un ensayo de 68 pacientes también apoyó aciclovir oral, con tres recurrencias confirmadas frente a nueve después de seis meses de tratamiento y dos años de seguimiento. Su tamaño y contexto quirúrgico limitan la extrapolación a todos los trasplantes y duraciones. [18,19]
ZEDS aporta una base específica para el zóster oftálmico recurrente. Aleatorizó 527 adultos inmunocompetentes con queratitis o iritis durante el año previo y filtrado glomerular estimado de al menos 45 mL/min/1,73 m² a valaciclovir 1000 mg diarios o placebo durante un año. El criterio principal a doce meses no fue significativo: HR 0,77; IC del 95 % 0,56–1,05. El análisis secundario a dieciocho meses sí favoreció al tratamiento: HR 0,73; IC del 95 % 0,55–0,97; también aparecieron señales favorables en episodios múltiples. El reclutamiento quedó por debajo de lo previsto y los análisis secundarios no se ajustaron por multiplicidad. Estos resultados respaldan considerar supresión anual en pacientes semejantes, conservando la incertidumbre del desenlace principal. [20]
El análisis de neuralgia del mismo ensayo no mostró menor prevalencia de neuralgia posherpética a doce meses. Algunas medidas secundarias de dolor y consumo de analgésicos resultaron favorables, pero no permiten prometer prevención universal de dolor crónico. Tampoco constituye un segundo ensayo independiente que duplique la evidencia de ZEDS. Distinguir publicación, cohorte y desenlace es esencial para explicar con honestidad el valor de la supresión. [21]
En retinitis por citomegalovirus asociada a VIH, la recuperación inmunitaria permite plantear la retirada del mantenimiento. NIH exige al menos tres meses de tratamiento, lesiones inactivas y CD4 de al menos 100 células/mm³ mantenidos durante tres meses en respuesta al tratamiento antirretroviral. La retirada se acuerda con el equipo responsable y conserva seguimiento oftalmológico. Estos criterios no son transferibles sin adaptación al trasplante ni a la uveítis anterior del inmunocompetente. La carga viral sanguínea tampoco sustituye la exploración ocular para detectar recaída de retinitis en personas con VIH. [6]
Si aparece actividad pese al tratamiento, se revisan antes diagnóstico, adherencia, absorción, dosis ajustada, preparación y estado inmunitario. Una mutación de UL23 puede impedir activar aciclovir; sustituirlo por valaciclovir mejora exposición, pero no elimina esa resistencia molecular. Una serie con genotipado de tres queratitis resistentes documenta la utilidad de orientar el rescate y también sus dificultades: cambios de inmunosupresión, desbridamiento y tratamientos simultáneos impiden atribuir toda mejoría a un medicamento. El foscarnet tópico magistral y otros rescates requieren supervisión especializada; las concentraciones descritas en casos no constituyen automáticamente estándares de preparación o seguridad. [3]
Amenamevir, inhibidor del complejo helicasa-primasa, ofrece una diana diferente. Una serie retrospectiva de seis pacientes con queratitis por herpes simple resistente a aciclovir describió menos recurrencias durante su uso; cuatro no recidivaron y no se observaron efectos adversos clínicos o analíticos en el seguimiento comunicado. El tamaño, la ausencia de control y la comparación con el propio periodo previo impiden asegurar eficacia o seguridad general. Su interés reside en abrir una vía de investigación y eventual rescate especializado, sin equiparar esa experiencia con una indicación oftálmica consolidada en España. [22]
Maribavir inhibe la cinasa UL97 del citomegalovirus y letermovir actúa sobre el complejo terminasa. Una serie de cuatro pacientes y siete ojos describió control de retinitis con estas estrategias, en ocasiones acompañadas de ganciclovir intravítreo; no permite separar la contribución de cada intervención. La innovación es relevante, pero la ficha europea de maribavir contraindica su administración conjunta con ganciclovir o valganciclovir por antagonismo de activación. Por ello, una combinación publicada no puede convertirse directamente en protocolo. Su autorización europea para infección o enfermedad por CMV refractaria tras trasplante tampoco demuestra por sí sola eficacia retiniana: hacen falta datos oculares específicos, vigilancia de resistencia y una selección coordinada con infectología. [23,24]
17.5. Seguridad y ajuste en comorbilidad
Sección titulada «17.5. Seguridad y ajuste en comorbilidad»Aciclovir y valaciclovir requieren atención a la eliminación renal. La edad, deshidratación, enfermedad renal y medicamentos nefrotóxicos pueden aumentar exposición; la función renal debe revisarse al iniciar y cuando cambie la situación clínica. Confusión, alucinaciones, disminución de conciencia o convulsiones durante el tratamiento obligan a considerar toxicidad, sin atribuir automáticamente los síntomas a infección neurológica. Una pauta previamente correcta puede volverse excesiva tras deterioro renal. El ajuste utiliza la estimación indicada por la ficha y la situación de diálisis; no debe confundirse con el umbral de inclusión renal de un ensayo. [2]
En ganciclovir y valganciclovir, el hemograma y la función renal son controles centrales. Leucopenia, neutropenia, anemia y trombocitopenia pueden obligar a modificar la estrategia; la ficha de Valcyte establece umbrales que impiden iniciar tratamiento y recomienda vigilancia regular. La toxicidad se valora con otros mielosupresores y con la propia enfermedad. Administrar con alimentos cuando sea posible favorece el uso adecuado de la formulación oral. Los comprimidos no deben romperse ni triturarse; si la dosis o deglución exige otra presentación, se utiliza una formulación apropiada en coordinación con farmacia. [4]
El cambio de vía no elimina los riesgos sistémicos del principio activo. Valganciclovir facilita el tratamiento ambulatorio, pero sigue produciendo ganciclovir y no es una opción libre de mielotoxicidad. Del mismo modo, la menor exposición sistémica de un gel corneal no permite ignorar advertencias reproductivas. Virgan y Valcyte contienen instrucciones específicas sobre embarazo, lactancia y anticoncepción, con intervalos distintos según la ficha; deben consultarse para el producto prescrito. No se debe trasladar el periodo de una formulación a otra ni interpretar los hallazgos animales como una estimación numérica del riesgo humano. [4,7]
Foscarnet puede ocasionar deterioro renal y alteraciones de calcio, magnesio, potasio y fósforo, además de complicaciones neurológicas. Su administración sistémica exige hidratación y controles adaptados al riesgo. Cidofovir intravenoso añade una nefrotoxicidad importante que condiciona el uso de hidratación y probenecid, y puede producir uveítis e hipotonía incluso cuando la indicación tratada no es ocular. Elegir un rescate por su actividad frente a una cepa resistente obliga a prever desde el principio cómo detectar y manejar esa toxicidad; no basta con identificar sensibilidad virológica. [6]
La conciliación incorpora interacciones capaces de anular el beneficio. Maribavir puede elevar concentraciones de tacrólimus, ciclosporina, sirólimus y everólimus; requiere monitorización al iniciarlo y al retirarlo. Los inductores enzimáticos pueden reducir su exposición. La contraindicación con ganciclovir y valganciclovir es especialmente relevante porque una combinación intuitivamente atractiva puede resultar antagonista. El seguimiento de estos pacientes pertenece a una estrategia conjunta de oftalmología, infectología, trasplante y farmacia, con decisiones basadas en evolución ocular y sistémica. [24]
Brivudina merece una advertencia expresa: su interacción con fluoropirimidinas, incluidas capecitabina y fluorouracilo, y con flucitosina puede ser mortal. AEMPS insiste en evitar la administración simultánea y respetar al menos cuatro semanas entre finalizar brivudina e iniciar fluoropirimidinas. La historia farmacológica debe incluir tratamientos oncológicos recientes y previstos; una lista limitada a colirios resulta insuficiente. Esta precaución aporta una conexión práctica entre la prescripción de zóster y los capítulos de oncología y farmacovigilancia. [25]
Finalmente, seguridad significa conservar la posibilidad de reconocer progresión. Al prescribir debe quedar definido qué se espera que mejore, en qué plazo se revisará y qué hallazgo exigirá reevaluación. Cierre epitelial, control de inflamación, inactividad de bordes retinianos, función visual y tolerancia no son desenlaces intercambiables. Documentarlos evita prolongar un tratamiento por inercia o suspenderlo únicamente porque desapareció el dolor. La pauta eficaz es la que proporciona exposición suficiente, resulta realizable para el paciente y mantiene un balance favorable durante todas sus fases. [1,6]